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目的:研究肠道菌群(GM)代谢产物氧化三甲胺(TMAO)对动脉粥样硬化(AS)的影响及其相关机制.方法:按照随机数字表法将雄性小鼠分为对照组、模型组、TMAO 组、Keap1/Nrf2 激动剂RTA-408 组和TMAO+RTA-408 组,每组12 只.其中,模型组小鼠采用高脂饲料喂养,TMAO组小鼠在高脂饲料中加1%胆碱,造模周期为12 周.造模结束后,RTA-408 组和TMAO+RTA-408 组小鼠每天腹腔单次注射RTA-408(100μg/kg),持续给药 14d,期间其他各组小鼠腹腔注射等量的生理盐水.采用生化分析法定量测定TG、TC、LDL-C和HDL-C的水平.通过HE、Masson三色和油红O染色检测主动脉的组织学改变.通过 ELISA 检测血清中白细胞介素-1β(IL-1β)、活性氧(ROS)和超氧化物歧化酶(SOD)的水平.超高液相色谱串联质谱法(UHPLC-MS/MS)检测小鼠血浆中 TMAO 含量;荧光探针法检测主动脉 ROS的荧光强度;qRT-PCR、Western blot分别检测小鼠主动脉组织中Keap1、Nrf2、HO-1 的mRNA和蛋白表达水平;免疫荧光观察Nrf2 的核易位情况.结果:AS 小鼠血清 TC、TG、LDL-C 浓度相较于对照组升高,HDL-C浓度则降低(P<0.01).此外,模型组显示广泛的主动脉内膜增厚,明显的泡沫细胞形成,动脉壁胶原沉积增加.此外,血清中 IL-1β、ROS 和 TMAO 水平显著升高(P<0.01),SOD活性显著降低(P<0.01),主动脉中ROS含量增加、Nrf2 核转位显著抑制(P<0.01),Keap1、Nrf2 和HO-1 mRNA与蛋白表达水平升高(P<0.01).与 AS 小鼠相比,TMAO 处理进一步加重对应指标上述变化趋势(P<0.05);RTA-408 则取消TMAO对AS小鼠的加重作用(P<0.05).结论:TMAO可能通过抑制Keap1/Nrf2 信号通路激活对AS小鼠的主动脉病理改变、炎症反应和内皮损伤发挥加重作用.