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背景与目的 靶向治疗在肺鳞癌中的效果不理想,而免疫治疗较低的应答率阻碍了其在肺鳞癌中的应用,因此,探索肺鳞癌治疗的新策略十分迫切.铁死亡在抑制肿瘤方面发挥了重要作用,本研究旨在探究靶向3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶1(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 1,HMGCS1)对肺鳞癌细胞铁死亡的调控和作用机制,为肺鳞癌治疗提供新的研究思路和方向.方法 通过肿瘤基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)和临床蛋白质组肿瘤分析联盟(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium,CPTAC)在线蛋白数据库分析HMGCS1在肺鳞癌中的表达情况;通过Kaplan-Meier Plotter在线生存数据库分析HMGCS1与肺癌生存时间的关系;通过免疫组化验证HMGCS1在肺鳞癌组织的表达水平;在肺鳞癌细胞系SKMES细胞通过小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)干扰HMGCS1表达后,通过CCK8和Transwell检测细胞活性和细胞迁移能力;通过流式细胞术检测干扰HMGCS1后或用HMGCS1抑制剂hymeglusin处理后细胞凋亡水平;通过流式和高内涵共聚焦荧光成像系统分别检测抑制HMGCS1后SKMES细胞中Fe2+、活性氧(reactive oxygen species,ROS)和脂质过氧化水平;通过Western blot检测抑制HMGCS1后铁死亡通路标志蛋白ACSL4、GPX4和SLC7A11表达.结果 HMGCS1 mRNA和蛋白水平在肺鳞癌均显著高表达;siRNA干扰HMGCS1表达抑制了肺鳞癌细胞增殖活性和迁移能力,但对细胞凋亡没有显著影响.干扰HMGCS1后或用HMGCS1抑制剂hymeglusin处理后显著促进了SKMES细胞内Fe2+、ROS和脂质过氧化水平,促进肺鳞癌细胞铁死亡;Western blot检测显示抑制HMGCS1显著促进了ACSL4的表达.结论 抑制肺鳞癌靶点HMGCS1可促进肺癌细胞铁死亡,为肺鳞癌筛选新的治疗靶点提供了研究基础.