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目的:探讨薯蓣皂苷(dioscin,DIO)对人乳腺癌阿霉素(doxorubicin,DOX)耐药的影响及其可能的作用机制.方法:采用MTT法检测DIO不同浓度对MCF-7/DOX细胞活力的影响,并运用MTT、Westem blot和qRT-PCR等方法考察DIO对MCF-7/DOX细胞DOX耐药的逆转作用.采用网络药理学预测DIO干预乳腺癌DOX耐药的潜在靶点,利用STRING数据库和Cytoscape 3.9.1软件构建PPI网络,筛选核心靶点,通过DAVID数据库进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析.最后,采用qRT-PCR实验对核心靶点进行验证.结果:DIO质量浓度在0.375～1.56 μg·mL 1时对MCF-7/DOX细胞活力无明显影响.0.75μg·mL-1 DIO与不同浓度DOX联用后,DOX对MCF-7/DOX细胞的IC50下降,DIO的逆转耐药倍数为2.02,且MCF-7/DOX细胞中MDR1、MRP1蛋白和mRNA表达下调(P＜0.05),表明DIO增强了 MCF-7/DOX细胞对DOX的敏感性,逆转MCF-7/DOX细胞耐药.网络药理学分析显示DIO逆转乳腺癌阿霉素耐药的潜在靶点78个,其中核心靶点包括AKT1、TP53、BCL2、IL-6、CASP3、JUN等,主要涉及脂质和动脉粥样硬化、癌症等信号通路.验证实验结果显示0.75 μg·mL-1 DIO与DOX联用后,上调TP53和CASP3 mRNA表达(与对照组比较,P＜0.05),下调AKT1和IL-6 mRNA表达(与DOX比较,P＜0.05),有下调BCL2mRNA表达的趋势,对JUN mRNA无明显影响.结论:DIO可通过作用于AKT1、TP53、BCL2、IL-6、CASP3等核心靶点而逆转乳腺癌DOX耐药.