目的:分析三磷酸鸟苷环化水解酶1(GCH1)在体外调控小鼠小胶质细胞(BV2)中环状RNA的相关表达。方法:将BV2培养传代后转染病毒，分为低表达GCH1病毒载体组(Ad-shGCH1， n＝3)与对照病毒载体组(Ad-NC， n＝3)两组样本。孵育48 h观察转染效率并利用TRIzol试剂提取总RNA。使用第二代环状RNA(circRNA)高通量测序分析Ad-shGCH1与Ad-NC两组样本，筛选差异表达的环状circRNA。circRNA测序数据使用R包edge R计算基于负二项分布模型的fisher精确检验来确定差异显著性。应用编码-非编码基因共表达(CNC)网络分析对表达差异显著的circRNAs进行生物信息学分析，最后通过反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)验证。 结果:与对照组比较，Ad-shGCH1中mmu_circ_0001322(实验组CPM值：10.40，对照组CPM值：7.63， P<0.05)、mmu_circ_0000454(实验组CPM值：10.84，对照组CPM值：8.20， P<0.05)、mmu_circ_0001383(实验组CPM值：10.76，对照组CPM值：8.53， P<0.05)、mmu_circ_0000898(实验组CPM值：11.22，对照组CPM值：9.32， P<0.05)发生高于对照组，差异有统计学意义，mmu_circ_0000652低于对照组(实验组CPM值：7.94，对照组CPM值：10.83， P<0.05)(倍数变化>1.2倍)，差异有统计学意义。CNC分析表明mmu_circ_0000652可能通过参与特定的网络或生物学过程参与调控丝裂原活化蛋白激酶14(MAPK14)而发挥作用。 结论:GCH1调控的circRNA可能参与体外小胶质细胞的炎症过程。

目的:探讨载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）、三磷酸鸟苷环化水解酶1（GTP cyclohydrolase 1，GCH1）、内向整流钾离子通道J 亚家族成员-15（J subfamily member of inward rectifier potassium channel-15，KCNJ15）基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）与云南汉族精神分裂症患者认知功能障碍的关联性。方法:选取 2018 年 9 月至 2020 年 8 月昆明医科大学第一附属医院精神科收集的精神分裂症患者 182 例（患者组）和同时期体检中心健康志愿者 176 名（对照组），采用PANSS和MATRICS认知功能成套测验共识版（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）中文版对受试者进行临床症状及认知功能评估，采用荧光原位杂交法对受试者进行 GCH1（rs72713460）、KCNJ15（rs928771）和ApoE（rs7412与 rs429358）基因4个位点的 SNPs 进行测定，比较2组间基因及基因型的差异，并以患者组各项认知功能测验结果的T分为因变量，一般资料、ApoE、GCH1、KCNJ15基因4个SNPs基因哑变量为自变量进行多元线性回归分析。结果:患者组 MCCB 的7个认知领域 T分均低于对照组（ t=-25.65~-18.27，均 P<0.001）。患者组ApoE ε3ε4 基因型频率［55/182（30.2%）与22/176（12.5%）］和ApoE ε4等位基因频率［65/182（17.9%）与30/176（8.5%）］高于对照组，差异均有统计学意义（χ2=16.64 、13.55，均 P<0.001）。患者组GCH1基因型及等位基因频率高于对照组，差异有统计学意义（χ 2=8.01~21.50， P<0.001或 P<0.05）。患者组ApoEε4等位基因携带者较非携带者的7个认知领域的T分均低（ t=4.99~17.69），GCH1-T等位基因携带者较非携带者的6个认知领域的T分均低（ t=5.75~13.36），KCNJ15-G等位基因携带者较非携带者的5个认知领域的T分均高（ t =-2.99~-2.48），差异均有统计学意义（均 P<0.001或 P<0.05）。多元线性回归分析显示，精神分裂症患者信息处理速度、词语学习评分与携带ApoEε4和GCH1-T等位基因相关。 结论:云南汉族精神分裂症患者存在广泛而明显的认知功能障碍，ApoE和GCH1基因多态性可能与精神分裂症认知功能障碍的发病机制相关。

目的:探讨1例酪氨酸羟化酶缺乏症导致的小儿型帕金森伴运动延迟患儿家系的临床特点，并分析其基因变异情况。方法:收集2018年6月就诊郑州大学附属儿童医院的1例酪氨酸羟化酶缺乏症患儿的临床特点，提取患儿及其家系成员外周血DNA，对患儿多巴反应性肌张力不良相关基因三磷酸鸟苷环水解酶1基因(guanosine triphosphate cyclohydrolase Ⅰ，GCH1)、酪氨酸羟化酶基因(tyrosine hydroxylase， TH)、墨蝶蛉还原酶基因(sepiapterin reductase， SPR)全部外显子进行深度测序，对变异位点进行分析并通过Sanger测序验证。 结果:该患儿7月11天，因"翻身不灵活、不会独坐"就诊。运动功能减退，动作延迟，肌张力稍低，肢体僵硬，头有抖动，轻微斜颈，智力发育稍微落后，自3个月大开始有肢体不自主抖动，持续约十几秒自行缓解，情绪激动时和睡前该动作较多。头颅MRI提示双侧额颞部蛛网膜下腔增宽，颞部增宽明显，被误诊为脑性瘫痪。基因变异分析发现其 TH基因c.457C>T(p.R153X)无义变异和c.720C>G (p.I240M)错义变异，分别来源于其父亲和母亲，属于复合杂合变异，符合常染色体隐性遗传，其中c.457C>T(p.R153X)为国内外已报道致病变异，c.720C>G (p.I240M)未见报道。 结论:报告一例1岁以内发病的因酪氨酸羟化酶缺乏症引起的婴儿型帕金森伴运动迟， TH基因变异是导致酪氨酸羟化酶缺乏症的主要原因之一，本研究结果发现的c.720C>G (p.I240M)变异进一步丰富了 TH基因的变异谱。

目的 分析带状疱疹病毒感染后神经痛与三磷酸鸟苷环化水解酶1(GCH1)基因多态性的关联及其发生的危险因素,并构建预测模型.方法 将2021年1月-2022年12月复旦大学附属中山医院青浦分院收治的198例带状庖疹病毒感染患者纳入研究,其中带状疱疹病毒感染后神经痛56例纳入研究组,未神经痛患者142例纳入对照组,回顾性收集研究对象临床资料.分析带状疱疹病毒感染后神经痛与GCH1基因多态性的关联,通过单因素及多因素分析带状疱疹病毒感染后神经痛的危险因素并构建预测模型,绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析预测模型对带状疱疹病毒感染后神经痛的预测价值.结果 研究组GCHI基因rs378641位点基因型分布TT比例更高,AT比例更低,等位基因T比例更高(P＜0.05);多因素Logistic分析结果显示,无糖皮质激素治疗,累及面积、医院用焦虑抑郁量表(HADS)评分升高,GCHI基因rs378641位点基因型TT为带状疱疹病毒感染后神经痛的危险因素(P＜0.05);将上述因素纳入预测模型:Logit(P)=-10.653+0.782×无糖皮质激素治疗+0.854×累及面积+0.524×HADS+0.759×GCHI基因rs378641基因型TT;将带状疱疹病毒感染后神经痛纳入阳性,无带状疱疹病毒感染后神经痛纳入阴性,绘制预测模型预测带状疱疹病毒感染后神经痛发生的ROC曲线,结果显示,当Logit(P)＞13.56时,曲线下面积(AUC)为0.902,诊断敏感性85.71％、特异性为88.03％.结论 带状庖疹病毒感染后神经痛与GCH1基因多态性密切相关,多种因素与带状疱疹病毒感染后神经痛有关,构建预测模型对带状疱疹病毒感染后神经痛具有良好的预测价值,可作为防控策略制定的依据.

慢性疼痛是临床中最常见的症状之一,严重威胁着人类的健康,日益受到医务人员的重视.神经病理性疼痛(NP)是最常见的慢性疼痛之一,目前仍缺乏有效的治疗措施,主要原因是其发病机制不明.大量研究表明,四氢生物蝶呤(BH4)合成通路在NP中扮演着重要角色,极有望成为NP治疗的新靶点.本文就BH4合成通路在NP方面的研究进展作一综述.

3,5-环磷酸腺苷(cAMP)是心血管系统中细胞对于外界刺激反应的关键信号分子.它控制很多生物效应,如细胞增殖、变异和凋亡等.cAMP是ATP通过跨膜腺苷酸环化酶激活的G蛋白偶联受体[1].细胞内cAMP不仅由腺苷酸环化酶产生,而且由cAMP的磷酸二酯酶调控其降解,催化cAMP水解成5-AMP.磷酸二酯酶是限制cAMP合成的关键因素,并且是各种特定反应动态微小区域的关键组成部分[2].研究显示,细胞内cAMP效应与蛋白激酶A(PKA)及环核苷酸-门控离子通道相关联.1998年,一种新的cAMP受体蛋白被发现,即环腺苷酸结合蛋白(EPAC).EPAC家族由作为小分子G蛋白Rap的特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的EPAC1和EPAC2组成,其功能与PKA平行.EPAC可促使二磷酸鸟苷(GDP)转变为三磷酸鸟苷(GTP),从而激活小分子G蛋白Rap[3]相反,Rap-GTPase激活蛋白提高了内在GTP水解活性,使Rap转化为无活性的GTPase.Rap在有活性和无活性状态的转换形成其与效应蛋白结合的主要机制.EPAC的发现打破了关于cAMP与PKA的传统观点,并揭示cAMP信号在心血管系统中新的作用.这些cAMP敏感的GEF在不同亚细胞器及细胞内环境中的功能将逐步阐明,诸多研究表明,EPAC与cAMP的多种生理反应相关联,例如心肌肥大和血管炎症等[4].我们将对EPAC在心脏中的功能及相关心脏疾病中的作用进行综述,并探讨EPAC配体在相关心脏疾病中的治疗潜力.

神经性疼痛是临床最常见的慢性疼痛之一,针对其治疗一直以来都是全球的难点,主要原因是其发病机制不明.三磷酸鸟苷环化水解酶1(GCH1)通过调节相关炎性因子介导神经性疼痛的发生,除此之外GCH1也是四氢生物蝶呤(BH4)合成过程中最主要的限速酶.BH4是各种炎性因子和神经递质合成必需的辅因子.在研究其与疼痛的关系时,发现当沉默GCH1基因后伴随疼痛缓解,BH4表达降低.结果提示GCH1和BH4与神经性疼痛有一定的关系.

2013年肌张力障碍国际专家共识委员会更新了肌张力障碍的分类标准,根据是否伴有其他运动障碍,将其分为单纯性肌张力障碍和复合性肌张力障碍.目前,单纯性肌张力障碍相关基因包括TOR1A、THAP1、AN03、GNAL、TUBB4A、HPCA、COL6A3基因.复合性肌张力障碍中,肌张力障碍合并肌阵挛相关基因包括SGCE、CACNA1B、KCTD17基因,三磷酸鸟苷环化水解酶1(GCH1)、酪氨酸径化酶(TH)基因突变也可表现为肌张力障碍合并肌阵挛;肌张力障碍合并帕金森症状相关基因主要包括TAF1、GCH1、TH、ATP1A3、PRKRA基因.我们基于肌张力障碍临床特征,对其相关基因进行分类综述,以利于其精准诊断.

三磷酸鸟苷环化水解酶1(GTPCH1)是由GCH1基因编码合成的蛋白产物,在生理条件下,催化底物GTP生成具有生物活性的四氢生物蝶呤(BH4).BH4是芳香族氨基酸羟化酶的辅酶、一氧化氮合酶的辅因子,参与各种激素和神经递质的合成,并在体内一系列病理生理过程中起重要作用.研究表明,GTPCH1在神经病理性疼痛、多巴反应性肌张力障碍、肿瘤、心血管等疾病的发病机制中起重要作用.本文就GTPCH1在上述疾病发病机制中的作用研究进展进行阐述.

[目的]研究多巴反应性肌张力障碍(DRD)家系TH基因突变特点.[方法]提取先证者及其父母和两个姐姐外周血基因组DNA,使用高通量测序(NGS)的方法对已知肌张力及运动障碍相关的256个致病基因进行检测.[结果]家系中2例患者(先证者和其大姐)的酪氨酸羟化酶(TH)基因外显子14、9存在c.1481C>T(p.Thr494Met)、c.943G>A(p.Gly315Ser)复合杂合突变,父母分别携带一个杂合突变,其表型正常的二姐和50名正常对照者均未检测到该突变.[结论]TH基因c.1481C>T(p.Thr494Met)、c.943G>A(p.Gly315Ser)突变导致了该DRD家系的基因异常,并且发现了新的TH基因突变,扩展了DRD基因型与临床表型的关系谱,对DRD的早期精准诊断和治疗是改善预后的关键.