成纤维细胞激活蛋白（FAP）在90%以上的上皮性肿瘤的癌症相关成纤维细胞（CAFs）中高丰度表达，具有特异性和广谱性，是肿瘤微环境靶向显像和治疗的研究热点。FAP靶向抗体、小分子抑制剂和多肽作为配体，通过偶联核素以及荧光探针用于肿瘤靶向显像、治疗、精准手术导航，并通过二聚体化以及新剂型构建（如白蛋白、纳米递送系统等）优化FAP靶向药物的生物分布，进而增加其在肿瘤内的滞留时间和增强生物学作用，推动其用于肿瘤靶向内放射性治疗和光热治疗。除了肿瘤，FAP也可为炎性疾病的显像和治疗提供有价值的靶点。笔者就近年来FAP在肿瘤和非肿瘤性疾病中的显像和治疗的研究进展进行综述。

一、前言本指导原则适用的抗体偶联药物(antibody-drug Conjugate,ADC)是指通过连接子将小分子化合物偶联至靶向性抗体或抗体片段的一类生物技术药物,旨在增强药物靶向性和稳定性、减少不良反应、提高治疗指数,临床上主要应用于抗肿瘤或者其他疾病的靶向治疗.ADC结构组成包括抗体或抗体片段、连接子和小分子化合物.其中,抗体通常选用可被靶细胞内化的抗体;连接子具有一定的循环稳定性,可以支持药物在到达靶器官前不被降解或者少量降解,进入细胞后能够快速释放活性小分子化合物;小分子化合物能够对靶细胞产生药效作用.因此,ADC是生物大分子和化学小分子的结合体,具有独特的作用机制和代谢动力学特征.上述概念范畴以外的偶联药物,如抗体偶联放射性药物、多肽偶联药物也可参考本指导原则.本指导原则的起草基于当前的科学认知,随着科学研究的进展,相关内容将不断完善和适时更新.

背景:除了铁络合作用外,去铁胺还被认为是一种有效的低氧模拟剂及缺氧诱导因子1α稳定剂,近年的基础及临床研究中去铁胺也表现出良好的骨再生效应.去铁胺溶液或负载去铁胺的生物支架被局部应用于骨组织工程中,其对骨再生的促进涉及多种功能特性及分子机制,但尚未完全明确,且其在骨再生中的研究进展缺乏有效总结.目的:对去铁胺应用于骨再生的功能特性、优缺点及其在基础研究及临床实践中的进展进行综述,以期为后续相关研究提供参考及策略.方法:以"deferoxamine OR desferrioxamine OR desferal OR DFO""bone tissue engineering OR bone regeneration OR bone remodeling OR bone repair OR bone healing OR osteogenesis""angiogenesis OR vascularized bone regeneration OR angiogenic-osteogenic coupling"为英文检索词检索PubMed数据库,以"去铁胺""骨组织工程,骨再生,骨重建,骨修复,骨愈合""成血管,血管化成骨,成骨-成血管偶联"为中文检索词检索万方和中国知网数据库,最终纳入88篇文献进行综述.结果与结论:①去铁胺能招募干细胞并调节干细胞功能,激活相关信号通路提高细胞的低氧适应能力,发挥抗炎抗氧化特性改善局部炎性环境,并通过偶联成骨-成血管及抑制骨吸收来促进骨再生.②相较于传统骨组织工程中加载的生长因子或多肽,去铁胺作为小分子药物具有独特的优势,同时也存在毒性反应及应用局限,因此优化载药形式及剂量是必要的.③去铁胺独特的成血管-成骨偶联能力,在不同类型的骨损伤如骨折、骨坏死、牵张成骨、骨移植、口腔相关成骨及骨缺损中,因对骨愈合过程中血管生成的加强而更能适应和解决复杂多变的临床情况及个体差异下造成的骨修复困难;但同时也需要对去铁胺的应用方式及安全剂量加以对比和优化,利于其应用范围的扩大及临床价值的提升.

将多肽与化合物通过连接键或直接与连接分子偶联制备多肽-药物结合物(PDCs)作为新型前药,有效地改善了药物的理化性质,通过合理设计多肽序列、选择敏感性连接键,赋予了PDCs更多功能,可以通过调控其自组装行为构筑多种形貌的纳米结构,如:纳米管、纳米纤维、纳米带、水凝胶等,以适应不同的临床需求.基于这种策略制备的PDCs,具有良好的生物相容性、可控性等,因而逐渐引起人们的广泛关注.这篇综述分析了PDCs的设计以及由其构建的纳米药物在全身和局部给药方面的研究进展.

目的 制备抗H1型病毒的软刀素肽.方法 采用9-芴甲氧羰基(Fmoc)固相合成法,选用Wang树脂为载体,以HOBt/DIC为缩合试剂依次偶联氨基酸后,将多肽从树脂上切割下来,得到的粗品采用制备HPLC进行纯化.结果 制得纯度＞98.2％的多肽产物,用HPLC归一化法测定的含量为26.3％,所得产物通过HRMS分析,确定为软刀素肽.结论 所用方法可行性高、操作简便,收率较高,目标化合物可用于抗H1型病毒的后续药物研究.

肥大细胞(MC)是炎症及变态反应的主要参与者,启动了早期对外来侵袭物的防御反应.除了表达高亲和力IgE受体外,肥大细胞膜表面还表达大量的G蛋白偶联受体(GPCRs).多项研究表明,P物质为代表的阳离子小分子及许多肽能类药物可以通过一种新型G蛋白偶联受体MrgprX2 (Mas-related G protein coupled receptor X2)诱导肥大细胞脱颗粒.MrgprX2在变态反应、瘙痒、假性药敏方面扮演了重要的角色,这将有助于解释部分临床上肥大细胞经典IgE活化途径难以解释的现象,并为MC介导的相关疾病提供了潜在的治疗靶点.

目的:制备靶向肿瘤细胞促性腺激素释放激素(GnRH)受体的多肽-药物偶联物.方法:将Gn-RH的6位甘氨酸(Gly6)用半胱氨酸(Cys)替代,10位的甘氨酰胺(Gly10-NH2)分别用乙胺和氨基脲取代,合成了2个GnRH类似物.以硫醚键将上述GnRH类似物与阿霉素(Dox)偶联,得到了2个多肽-药物偶联物[Cys6-desGly10-Pro9-NHEt]-GnRH-Dox(偶联物1)和[Cys6-α-azaGly10-NH2]-GnRH-Dox(偶联物2).MTT实验考察2个偶联物对GnRH受体过表达的MCF-7人乳腺癌细胞的体外增殖抑制活性,GnRH受体抑制实验评价偶联物2的靶向性.结果:2个偶联物对MCF-7细胞的增殖抑制活性均低于阿霉素,偶联物2对MCF-7细胞的增殖抑制活性高于偶联物1.结论:偶联物2的抗肿瘤活性可能是由[Cys6-α-azaGly10-NH2]-GnRH与GnRH受体的靶向结合而介导的细胞内吞摄取作用而实现.

2020年7月2日,学术期刊《Advanced Science》在线发表了北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室、化学生物学系董甦伟团队的最新研究成果“Self-Assembling Glycopeptide Conjugate as a Versatile Platform for Mimicking Complex Polysaccharides”(自组装糖肽偶联物作为多糖模拟的通用平台).

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,但现有治疗方法效果均不甚理想.磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3,GPC3)是肝癌诊断的特异性生物标志物,也是HCC靶向治疗的潜在靶标.近年来,针对GPC3蛋白的靶向治疗包括抗体、抗体-药物偶联物(ADC)、免疫毒素、肿瘤疫苗、靶向肽、嵌合抗原受体、基因治疗等,并且以其为靶点进行了大量药物的研发和细胞治疗研究,其中有一些已经进入了临床试验,如GPC3人源化单克隆抗体GC33、GPC3多肽疫苗、以GPC3为靶点的嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)等.可见,基于GPC3的HCC靶向治疗已经成为目前的研究热点.该文将从GPC3的分子结构、生物学功能及靶向GPC3的HCC治疗方法三个方面进行综述,以期为GPC3的功能研究与靶向HCC的治疗药物和策略研究提供思路.

常规化疗因特异性差、不良反应大,对肿瘤患者的治疗效果有限.前体药物是一类通过连接子将药物与靶向分子(如抗体、多肽、核酸适体、聚合物等)连接成的药物偶联物,可提高药物向肿瘤部位递送的效率,提高化疗药物的疗效和安全性.本文介绍了几种可用于肿瘤靶向治疗的前体药物,如抗体-药物偶联物、多肽-药物偶联物、核酸适体-药物偶联物和聚合物-药物偶联物,包括其基本组成、靶向递药原理、临床研究进展和上市产品,并分析了前药策略在临床应用中存在的问题,以期为前体药物研发提供参考.