目的:筛选大鼠肠道和呼吸道共有差异菌群和差异代谢物，分析大鼠肠道菌群和代谢物的变化在大鼠尘肺病进展中可能的作用。方法:于2020年4月，将18只SD大鼠随机分为3组（对照组、煤矿粉尘组和二氧化硅组，每组各6只）。煤矿粉尘组和二氧化硅组大鼠采用非气管暴露法分别灌注1 ml 50 mg/ml煤矿井下粉尘悬浊液和二氧化硅悬浊液，对照组大鼠灌注同等剂量灭菌生理盐水。染尘24周后采集大鼠粪便、咽拭子和肺灌洗液。采用16SrDNA基因测序技术和UHPLC-QTOF-MS非靶向代谢组学技术检测各组大鼠粪便、咽拭子和肺灌洗液中菌群和代谢物，筛选肠道和呼吸道共有差异菌群和共有差异代谢物。并采用Spearman法对差异菌群和代谢物进行相关性分析。结果:与对照组比较，煤矿粉尘组门水平下共筛选到9种肠道和呼吸道共有差异菌群，属水平下共筛选到9种肠道和呼吸道共有差异菌属，主要为厚壁菌门、放线菌门、链球菌属、乳杆菌属；与对照组比较，二氧化硅组门水平下共筛选到9种共有差异菌群，属水平下共筛选到5种共有差异菌群，主要为变形菌门、放线菌门、异杆菌属、粘液杆菌属。与对照组比较，煤矿粉尘组共筛出7种共有差异代谢物，标桩菌素、芳樟醇氧化物和异亮氨酸-亮氨酸在肠道和呼吸道中均上调；二氧化硅组与对照组比较，共筛出19种共有差异代谢物，其中二乙醇胺、1-氨基环丙烷羧酸、异亮氨酸-亮氨酸、鞘氨醇、棕榈酸、二氢鞘氨醇、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-油酸甘油酯磷酸化胆碱在肠道和呼吸道中均上调。结论:尘肺病大鼠肠道和呼吸道菌群存在移位现象，大鼠在尘肺病进展过程中存在脂质代谢失衡。

目的:探讨稀土氧化钕（Nd 2O 3）致小鼠肺纤维化过程中miR-29a对转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad同源物3（Smad3）通路的调控作用。 方法:于2021年3月，选择SPF级C57/BL6J雄性小鼠72只，随机分为对照组、Nd 2O 3组、Nd 2O 3+miR-29a干预剂（agomir）组、Nd 2O 3+NC agomir组，每组18只。Nd 2O 3组、Nd 2O 3+miR-29a agomir组、Nd 2O 3+NC agomir组采用非暴露式气管滴注法染毒，染尘浓度为250 mg/ml，染尘体积为0.1 ml，对照组给予同体积生理盐水。染尘后，每3天Nd 2O 3+miR-29a agomir组小鼠尾静脉注射0.1 ml（5 nmol）miR-29a agomir，Nd 2O 3+NC agomir组小鼠尾静脉注射0.1 ml NC agomir。染尘后第7、14、28天每组各处死6只小鼠，取小鼠肺组织，HE染色观察小鼠肺组织病理状况；ELISA法检测TGF-β1、结缔组织生长因子（CTGF）含量；qRT-PCR检测TGF-β1 mRNA的表达量；免疫荧光法检测小鼠肺组织中Smad3的表达量，利用TargetScan7、miRDB等网站工具预测miR-29a靶基因。计量资料满足正态分布时用 ± s表示，组间比较用两独立样本 t检验，两两比较方差齐时用 LSD法检验。 结果:HE染色显示，Nd 2O 3组小鼠肺组织初期出现明显的炎症细胞浸润、肺泡结构紊乱，28 d时，小鼠肺组织胶原纤维增多且肺组织呈纤维化蜂窝状变，Nd 2O 3+miR-29a agomir组小鼠肺组织纤维化程度明显减轻；与Nd 2O 3+NC agomir组比较，Nd 2O 3+miR-29a agomir组小鼠肺组织中TGF-β1、CTGF的含量较低，小鼠肺组织中TGF-β1 mRNA的相对表达量较低，细胞核中Smad3表达水平较低，差异均有统计学意义（ P<0.05）。miR-29a相关下游靶基因有152个，其中FBN1、MAP2K6、KPNB1、COL1A2、SNIP1、LAMC1、SP1可能与TGF-β1/Smad3通路的调控有关。 结论:miR-29a可能通过调节TGF-β1/Smad3信号通路影响稀土Nd 2O 3暴露所致的小鼠肺纤维化，过表达miR-29a可能抑制TGF-β1/Smad3信号通路而减轻小鼠肺纤维化程度。

目的:探讨Keap1/Nrf2/HO-1信号通路在氧化钕（Nd 2O 3）致小鼠肝损伤中的作用。 方法:于2021年3月，选取48只SPF级健康成年雄性C57BL/6J小鼠，随机分为对照组（0.9% NaCl）、低剂量组（62.5 mg/ml Nd 2O 3）、中剂量组（125.0 mg/ml Nd 2O 3）和高剂量组（250.0 mg/ml Nd 2O 3），每组12只。各剂量组小鼠采用非暴露式气管滴注法给予Nd 2O 3悬浊液进行染毒，于染尘后35 d处死。称量各组小鼠肝脏重量，计算脏器系数；电感耦合等离子体质谱法检测肝组织中Nd 3+含量；HE染色和免疫荧光观察炎症变化及入核情况；qRT-PCR法检测小鼠肝组织中Keap1、Nrf2和HO-1 mRNA表达水平；Western blotting法检测Keap1和HO-1蛋白表达水平；比色法检测肝组织中过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、总超氧化物歧化酶（T-SOD）活力；ELISA法检测白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量。数据用 ± s表示，组间比较用两独立样本 t检验，多组比较用单因素方差分析。 结果:与对照组比较，中、高剂量组小鼠肝脏脏器系数增大，各剂量组小鼠肝组织中Nd 3+蓄积量均明显增多（ P<0.05）。病理学显示，高剂量组小鼠肝脏肝小叶结构有些许紊乱，肝细胞出现气球样病变，肝细胞索排列紊乱，炎症渗出较明显。与对照组比较，各剂量组小鼠肝组织中IL-1β、IL-6水平均升高，高剂量组小鼠肝组织中TNF-α水平升高（ P<0.05）；与对照组比较，高剂量组Keap1 mRNA及蛋白表达水平均明显降低，Nrf2 mRNA、HO-1 mRNA及蛋白表达水平均明显升高（ P<0.05），Nrf2被成功激活进入核内；与对照组比较，高剂量组的CAT、GSH-Px、T-SOD活力均明显降低（ P<0.05）。 结论:Nd 2O 3在雄性小鼠肝脏中大量蓄积，可能通过激活Keap1/Nrf2/HO-1信号通路，发生氧化应激并引发炎症反应。提示Keap1/Nrf2/HO-1信号通路可能是Nd 2O 3暴露致小鼠肝脏发生损伤的机制之一。

目的:探讨抑制核苷酸结合寡聚化结构域受体家族含pyrin蛋白结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体活化对二氧化硅（SiO 2）粉尘致巨噬细胞炎性反应的影响。 方法:用大鼠肺泡巨噬细胞（NR8383）建立细胞模型，分为空白对照组、染尘组（50 mg/L矽尘混悬液）、NLRP3抑制剂组（50 mg/L矽尘混悬液和20 μmol/L NLRP3抑制剂）、木犀草素组（50 mg/L矽尘混悬液和20 μmol/L木犀草素）。培养12、24、48 h收集样本。用酶联免疫吸附实验（ELISA）检测白细胞介素（IL）、转化生长因子-β（TGF-β 1）等细胞炎性因子分泌情况，用Western Blot法检测NLRP3和Caspase-1蛋白水平。 结果:与空白对照组比较，染尘组、NLRP3抑制剂组、木犀草素组NR8383细胞经染尘12、24、48 h后，细胞存活率均下降，IL-1β、IL-18、TGF-β1、NLRP3和Caspase-1表达水平均明显升高，差异均有统计学意义（ P<0.05）。与染尘组比较，NLRP3抑制剂组、木犀草素组NR8383细胞经染尘12、24、48 h后，细胞存活率提高，IL-1β、IL-18、TGF-β1、NLRP3和Caspase-1水平均明显降低，差异均有统计学意义（ P<0.05）。与NLRP3抑制剂组比较，木犀草素组NR8383细胞的IL-1β水平在12、24、48 h时均明显降低，IL-18、TGF-β1水平在48 h时明显降低，NLRP3和Caspase-1水平在24 h时明显降低，差异均有统计学意义（ P<0.05）。 结论:抑制NLRP3炎症小体活化和木犀草素均可以降低SiO 2粉尘引起的巨噬细胞炎性反应。

目的:观察不同时间点大鼠煤工尘肺模型肺功能与炎症因子的变化特点。方法:于2021年6月，将96只SPF级健康雄性SD大鼠按随机数字表法分为1、3、6个月对照组和染尘组（煤尘组、煤矽尘组、石英组），每组8只。适应性饲养一周后，采用一次性非暴露式气管灌注法（1 ml/只），染尘组分别给予50 g/L煤尘、煤矽混合尘和石英尘悬浮液，对照组给予0.9%生理盐水溶液。灌注后满1、3、6个月时采用动物肺功能仪检测肺功能，随后全部处死大鼠并取肺组织和肺泡灌洗液，HE染色观察肺组织病理学形态变化，ELISA法检测肺泡灌洗液中细胞介素（IL）-1β、IL-18、IL-4和IL-10的含量。多组间比较用单因素方差分析；组间处理和处理时间对相关指标的影响分析采用两因素[组间处理因素（4个水平）、观察时间因素（3个水平）]4×3析因设计方差分析。结果:HE染色结果显示，煤尘组大鼠肺组织出现煤斑，煤矽尘组大鼠肺组织出现煤斑和煤矽结节，石英组大鼠肺组织出现矽结节。与对照组比较，各染尘组大鼠用力肺活量（FVC）、第0.2秒用力呼气容积（FEV 0.2）在组间处理和处理时间上存在交互作用（ P<0.05）。随着染尘时间的增加，FVC、FEV 0.2在染尘3至6个月时明显下降，每分钟最大通气量（MVV）在染尘1至3个月时明显下降（ P<0.05）。各染尘组大鼠肺功能指标最低的是石英组，其次为煤矽尘组、煤尘组。各组大鼠促炎因子IL-18在组间处理和处理时间的主效应及交互效应上差异均有统计学意义（ F=70.79、45.97、5.90， P均<0.001），且存在交互作用。各染尘组肺泡灌洗液中炎症因子含量最高的是石英组，其次为煤矽尘组、煤尘组。各组大鼠抗炎因子在组间处理和处理时间的主效应及交互效应上差异均有统计学意义（IL-4： F=41.55、33.01、5.23， P=<0.001、<0.001、<0.001；IL-10： F=7.46、20.80、2.91， P=0.002、<0.001、0.024），且存在交互作用。各染尘组大鼠抗炎因子含量最高为石英组，其次为煤矽尘组、煤尘组。 结论:大鼠煤工尘肺各类型均出现肺功能下降和炎症因子含量升高，其中石英组损害最为严重。肺功能主要在3至6月出现损害，炎症因子含量在1至3月就开始发生变化。肺功能指标MVV变化最早、最明显，IL-18适合监测煤工尘肺促炎反应变化，IL-10适合监测抗炎反应变化。

目的:运用网络药理学方法探讨升陷汤合金水六君煎的活性成分，对其治疗矽肺机制进行实验验证。方法:于2023年5月，通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）获取升陷汤合金水六君煎中药物有效成分和靶点，通过人类基因的综合数据库Genecards、疾病相关基因与突变位点数据库（DisGeNET）、比较毒物基因组学数据库（CTD）等筛选矽肺疾病靶点，将筛选的药物靶点和疾病靶点取交集，获取升陷汤合金水六君煎治疗矽肺的靶点集。通过STRING数据库对靶点集进行蛋白相互作用（PPI）网络分析，并筛选核心靶基因。基于Metascape数据库对交集基因进行GO富集分析和KEGG通路分析，并对升陷汤合金水六君煎关键作用成分与靶点进行分子对接验证。将24只SPF级成年雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、中药干预组，每组8只。采用1 ml二氧化硅混悬液（50 mg/ml）非气管暴露一次性制备染尘大鼠模型，中药干预组于第2天给予升陷汤合金水六君煎灌胃[6 g/（kg·d）]。观察染尘后28 d各组大鼠肺部CT情况，取大鼠肺组织制备石蜡切片并进行苏木素-伊红（HE）及马松（Masson）染色，蛋白免疫印迹（Western blot）法验证升陷汤合金水六君煎干预后28 d大鼠肺组织核心靶点相关蛋白表达，用单因素方差分析比较组间蛋白的表达差异。结果:共筛选出升陷汤合金水六君煎中205个有效活性成分，活性化合物3 345个，对应靶点281个，其中与矽肺相关靶点240个。丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）、肿瘤蛋白p53（TP53）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）6可能是升陷汤合金水六君煎治疗矽肺的关键靶点。富集分析并根据 P值筛选出30条GO条目和20个潜在信号通路，主要包括核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和癌症等信号通路。分子对接得出升陷汤合金水六君煎活性化合物与核心靶点蛋白结合性较好，其中结合能最强的是β-谷甾醇和TNF-α（-10.45 kcal/mol）。在动物实验中，中药干预组大鼠肺组织炎性浸润及纤维化明显改善。与对照组比较，模型组大鼠肺组织TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB水平均明显升高（ P<0.05）；与模型组比较，中药干预组大鼠肺组织损伤明显改善，TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB表达均明显降低（ P<0.05）。 结论:升陷汤合金水六君煎治疗矽肺可能通过抑制TNF-α、IL-1β等炎症因子介导的NF-κB信号转导通路发挥抗纤维化的作用，为进一步探讨其作用的物质基础及作用机制提供了参考。

目的:研究三氧化二钐（Sm 2O 3）微粒对大鼠肺组织的影响，并与相同剂量的二氧化硅（SiO 2）微粒比较，以期寻找尘肺病的早期筛检参考指标。 方法:于2018年10月，将72只SPF级健康雄性大鼠以完全随机分组法分为对照组、SiO 2组、Sm 2O 3组，采用一次性非暴露式气管灌注法分别向各组大鼠肺部灌注2.0 ml/kg生理盐水和280 mg/kg的SiO 2、Sm 2O 3微粒悬浮液。用苏木精-伊红（HE）染色法染色大鼠肺脏，观察大鼠肺组织病理改变。采用酶联免疫吸附法检测大鼠血清中SNAIL同源物1（SNAI1）、SNAIL同源物2（SNAI2）、热休克蛋白-27（HSP-27）浓度。取染尘56 d Sm 2O 3组、对照组大鼠肺组织0.5 g进行长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）筛检。 结果:染尘7 d时，SiO 2组和Sm 2O 3组大鼠肺泡排列紊乱，围绕支气管壁可见淋巴组织聚集增生；14 d时SiO 2组有大量淋巴细胞浸润，Sm 2O 3组分散存在少量含Sm 2O 3的巨噬细胞及纤维化结节；28 d时SiO 2组出现少量淋巴细胞浸润，Sm 2O 3组部分区域可见纤维化结节；56 d时SiO 2组有少量纤维母细胞增生，Sm 2O 3组可见大量含灰黑色物质的纤维化结节。不同染尘时间各组大鼠肺脏系数差异均无统计学意义（ P>0.05）。染尘14 d时SiO 2组大鼠血清中SNAI1、SNAI2含量低于对照组，Sm 2O 3组血清中SNAI2含量低于对照组，但SNAI1、SNAI2含量高于SiO 2组（ P<0.05）；染尘28 d时SiO 2组HSP-27含量低于对照组（ P<0.05）。染尘56 d后，Sm 2O 3组HSP-27含量低于对照组（ P<0.05）。染尘56 d后，Sm 2O 3组lncRNA上调148个、下调725个，circRNA上调16个、下调153个。 结论:Sm 2O 3可致大鼠肺损伤，早期即可检测到SNAI2含量的改变，可以作为尘肺病的早期筛检参考指标。大鼠染尘56 d后lncRNA、circRNA表达有差异，可能与尘肺病的发病机制有关。

目的:探讨不同染尘方法对大鼠肺脏器组织病理学和肺组织细胞因子变化影响。方法:选取SPF级Wistar健康雄性大鼠84只随机分为对照组、动式染尘组和气管灌注组（各28只），各组大鼠在接触矽尘后于3、14、28和60 d时随机选取7只处死。计算各组大鼠的体重和肺脏器系数；采用苏木素-伊红染色法观察肺组织病理变化，采用Masson染色法评估肺脏胶原纤维化，天狼猩红染色偏振光法观察肺组织胶原纤维面积比变化；采用酶联免疫吸附实验检测肺组织匀浆转化生长因子（TGF）-β1和羟脯氨酸（HYP）水平。结果:大鼠染尘后，3、14、28和60 d动式染尘组和气管灌注组大鼠肺脏器病理变化明显，且肺泡炎症和肺纤维化评分与对照组大鼠比较差异均有统计学意义（ P<0.05）；3、14、28和60 d气管灌注组I型和III型胶原纤维面积百分比均高于动式染尘组，差异均有统计学意义（ P<0.05）；3和14 d时气管灌注组大鼠肺组织匀浆中TGF-β1含量高于动式染尘组，差异均有统计学意义（ P<0.05）；28 d时气管灌注组HYP含量高于动式染尘组，差异均有统计学意义（ P<0.05）。 结论:动式吸入染尘和一次性气管灌注染尘均可造成大鼠急性肺损伤，肺组织病理均表现出炎症和纤维化，但一次性气管灌注染尘对大鼠肺组织损伤更严重，病理变化更明显。

目的:探讨烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）抑制剂罗布麻宁对二氧化硅（SiO 2）诱导的大鼠矽肺模型的干预作用，并探讨其作用机制。 方法:于2021年10月，将24只SPF级SD雄性大鼠按随机数字表法分为对照组、矽肺模型组、罗布麻宁干预组，每组8只。采用一次性气管滴注SiO 2的方法染尘，罗布麻宁干预组大鼠于处理后第2天开始腹腔注射罗布麻宁50 mg/kg，3次/周。于28 d后处死大鼠，取肺组织称重后计算肺系数，苏木精-伊红染色和Masson染色分别观察各组大鼠肺组织病理学变化。检测肺组织NOX、活性氧（ROS）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活力及丙二醛（MDA）水平；酶联免疫吸附试验法测定肺组织白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）表达；碱水解法检测羟脯氨酸（HYP）水平；蛋白免疫印迹法检测肺组织转化生长因子β1（TGF-β1）、E-钙黏蛋白（E-cad）及α-平滑肌蛋白（α-SMA）的表达。 结果:与对照组相比，矽肺模型组大鼠体重降低，肺组织出现明显的炎性浸润及纤维化，肺系数、IL-1β、IL-6、TNF-α及TGF-β1水平均明显升高（ P<0.05）；与矽肺模型组比较，罗布麻宁干预组大鼠肺组织损伤明显改善，肺系数、NOX、ROS、MDA、IL-1β、IL-6、TNF-α及TGF-β1水平均降低，GSH-Px活力增加（ P<0.05）；与矽肺模型组比较，罗布麻宁干预组大鼠肺组织HYP和α-SMA表达均降低，E-cad水平增加（ P<0.05）。 结论:罗布麻宁可能通过减少矽肺大鼠氧化应激、炎性因子释放及抑制上皮-间质转化，缓解SiO 2诱导的大鼠纤维化作用。

目的:探讨二甲双胍对矽肺大鼠肺炎及肺纤维化的干预作用。方法:于2019年4月，将48只SPF级Wistar雄性大鼠按随机数字表法随机分为阴性对照组、二甲双胍对照组、二氧化硅（SiO 2）模型组以及二甲双胍低、中、高剂量干预组，每组8只。SiO 2模型组和二甲双胍各剂量干预组一次性经气管灌注1 ml 50 mg/ml SiO 2，阴性对照组和二甲双胍对照组经气管灌注1 ml生理盐水。染尘24 h后，二甲双胍低、中、高剂量干预组及二甲双胍对照组分别经口灌胃100、200、400、400 mg/kg二甲双胍，阴性对照组和SiO 2模型组给予等容积的生理盐水；每天给药1次，连续28 d。染尘28 d后处死大鼠，观察各组大鼠体重变化情况，计算肺系数，观察病理学改变，检测肺组织中羟脯氨酸（HYP）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1β（IL-1β）的水平以及肺上皮-间质转化（EMT）相关蛋白E-钙黏蛋白（E-Cad）、波形蛋白（Vimentin）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达水平。 结果:与阴性对照组比较，SiO 2模型组大鼠体重降低（ P<0.05），肺系数、肺泡炎和纤维化评分、HYP含量以及TGF-β1、TNF-α和IL-1β的表达水平均明显升高（ P<0.05）；与SiO 2模型组比较，二甲双胍中、高剂量干预组大鼠体重明显升高（ P<0.05），二甲双胍各剂量干预组肺系数、肺泡炎和纤维化评分、HYP含量以及TGF-β1、TNF-α和IL-1β的表达水平均明显降低（ P<0.05）。免疫组化和蛋白免疫印迹结果显示，与阴性对照组比较，SiO 2模型组大鼠肺组织E-Cad表达水平降低，Vimentin和α-SMA表达水平升高（ P<0.05）；与SiO 2模型组比较，二甲双胍各剂量干预组大鼠肺组织中E-Cad表达水平明显升高，Vimentin和α-SMA的表达水平明显降低（ P<0.05）。 结论:二甲双胍能够减轻矽肺大鼠肺组织炎症和纤维化，可能与其降低肺组织炎症因子表达及抑制EMT进程有关。