血脂异常是卒中高危因素，降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein chesterol, LDL-C)水平可降低缺血性卒中发病风险。他汀类药物和PCSK9抑制剂均可有效降低LDL-C水平，但有些患者不能耐受他汀类药物，而PCSK9抑制剂则价格昂贵。动物实验显示，依折麦布可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)信号通路减轻氧化应激和内质网应激反应，抑制细胞凋亡，增加自噬，从而保护神经组织。临床研究表明，依折麦布可在他汀类药物治疗基础上进一步降低LDL-C水平，降低急性冠状动脉综合征患者的缺血性卒中风险，且没有明显不良反应。但是，对于年龄≥75岁、LDL-C升高且没有冠心病的老年人，依折麦布则不能降低卒中发生率。目前，依折麦布用于缺血性卒中二级预防的相关研究较少，其作用尚需大样本随机对照试验进一步证实。

[背景]矽肺是我国最严重的职业病之一,需要新的治疗靶点和疗法,综合应激反应抑制剂(ISRIB)对矽肺的作用及机制仍未所知.[目的]研究ISRIB对矽肺纤维化的作用及可能的作用机制.[方法]研究分体内、外实验两部分.随机将 40只SPF级雄性C57BL/6J小鼠分为对照组、IS-RIB对照组、矽肺模型组、ISRIB治疗组,每组 10只.采用气管一次灌注 50 μL 200 mg·mL-1 SiO2 混悬液构建矽肺小鼠模型.灌注SiO2 一周(对照组及ISRIB对照组灌注等量生理盐水)后,开始给ISRIB对照组及ISRIB治疗组小鼠每天腹腔注射 200 μL 2.5 mg·kg-1 ISRIB,其余组别注射等量生理盐水,至 4周.采用小动物CT仪观察各组小鼠肺野清晰度及肺纹理;采用苏木素-伊红(HE)染色观察各组小鼠肺组织病理学形态和矽结节形成情况;采用Van Gieson(VG)染色观察结节胶原沉积情况;采用免疫荧光法检测肺组织磷酸化(p)-蛋白激酶RNA样ER激酶(p-PERK)的表达和定位,采用免疫印迹法检测I型胶原蛋白(Col I)及内质网应激信号相关蛋白p-PERK、磷酸化肌醇需求蛋白-1α(p-IRE-1α)、磷酸化真核翻译启动因子-2α(p-eIF-2α)、活化转录因子 4(ATF4)和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白 3(NLRP3)的表达情况.体外培养小鼠肺泡巨噬细胞(MH-S细胞),分为对照组、ISRIB对照组(1 μg·mL-1)、SiO2 诱导组(100 μg·mL-1)和ISRIB干预组(先给予1 μg·mL-1 ISRIB处理1 h,再给予100 μg·mL-1 SiO2 诱导).采用免疫荧光法检测MH-S细胞p-PERK的表达;采用免疫印迹法检测内质网应激信号相关蛋白p-PERK、p-IRE-1α、p-eIF-2α和ATF4的表达情况.[结果]体内实验中,CT结果显示矽肺模型组小鼠肺纹理增粗,肺野内可见数个大小不等的高密度影,主要分布于支气管周围;和矽肺模型组相比,ISRIB治疗组高密度影数量和体积均减少.HE染色结果显示矽肺模型组部分肺组织失去正常肺结构,有矽结节形成,矽结节周围肺泡增厚,有炎症细胞浸润;ISRIB治疗组矽结节面积和个数明显减少,矽结节范围被局限.VG染色结果显示矽肺模型组肺组织胶原纤维面积占比为 21.47%±2.59%;ISRIB治疗组中,肺组织胶原纤维面积占比降至 9.34%±1.06%,差异具有统计学意义(P<0.05).免疫荧光染色结果显示,小鼠矽结节肺内p-PERK强表达,且定位于巨噬细胞;体外实验的SiO2 诱导的MH-S细胞中p-PERK荧光表达明显增加;体内、外实验的ISRIB治疗或干预组中p-PERK表达强度均减弱.免疫印迹结果显示,与对照组相比,体内、外实验中SiO2 刺激后内质网应激信号相关蛋白p-PERK、p-IRE-1α、p-eIF-2α和ATF4表达上调;而与SiO2 诱导组相比,ISRIB治疗或干预组中p-PERK、p-IRE-1α、p-eIF-2α和ATF4的表达降低,差异均具有统计学意义(P<0.05).[结论]ISRIB通过抑制巨噬细胞内质网应激信号的激活发挥拮抗矽肺纤维化的作用.

目的 观察抗胃食管反流治疗在老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)治疗中的临床效果.方法 将78例无明显嗳气、胃灼热、反酸等胃食管反流症状的老年AECOPD患者随机分为抑酸组40例及常规治疗组38例,以上两组均采用常规治疗,包括持续低流量吸氧、抗感染、祛痰、支气管扩张剂解痉平喘、补液,维持水、电解质及酸碱平衡等,抑酸组加用静脉或口服的抑酸药物,维持1w或以上,观察治疗第3天及第7天咳嗽咳痰气喘症状及肺部啰音体征情况,同时比较1w后白细胞、中性粒细胞及C-反应蛋白变化.结果 治疗第3天和第7天,抑酸组咳嗽咳痰、气喘症状及肺部啰音体征均较常规治疗组好转.治疗第7天后,抑酸组白细胞数、中性粒细胞数及中性百分比恢复正常率、C-反应蛋白及降钙素原水平均较常规治疗组显著下降(P<0.05).结论 老年尤其是高龄患者大部分并不具有胃灼热、反酸等典型反流症状,在排除哮喘、鼻后滴漏综合征等常见原因所致的咳嗽后,对AECOPD患者应用质子泵抑制剂可明显减轻咳嗽咳痰气喘症状,降低应激反应,提高治疗疗效,使病情尽早得到有效控制.

慢性肾病属于临床常见病,我国慢性肾病发病率为10.8％[1],其中部分患者最终会发展至慢性肾功能衰竭终末期.肾功能衰竭终末期患者因肾脏不能将体内代谢产生的废物和过多的水分排出体外,从而会引起全身毒害作用,称为“尿毒症”.尿毒症是肾脏功能丧失后,机体内部环境紊乱而产生的一系列复杂的综合征,严重影响患者的身体健康[2].目前,肾移植术被广泛用于尿毒症的治疗,且移植肾的存活率明显增长.但由于肾移植术后患者会长期服用免疫抑制剂,导致免疫力降低,加之术后各类应激反应的影响,从而增加了术后并发症发生的风险[3].其中临床常见留置尿管引起的膀胱痉挛,不仅会影响尿路重建效果,而且还会增加患者尿路感染的风险,对肾移植术后恢复产生严重不良影响.故实施正确的围手术期护理干预,对预防及减少膀胱痉挛的发生具有积极作用.

目的:以β淀粉样蛋白(amyloid β-protein 1-42,Aβ1-42)诱导的SH-SY5Y细胞为模型,探讨综合应激反应抑制剂(integrated stress response inhibitor,ISRIB)对Aβ1-42诱导的内质网应激和细胞凋亡的影响.方法:SH-SY5Y细胞按不同处理方式分为4组:对照组、Aβ组、ISRIB组、ISRIB+Aβ组.培养48 h后用噻唑蓝比色法检测各组细胞存活率,蛋白免疫印迹试验检测内质网应激相关蛋白的表达,包括葡萄糖调节蛋白78 (glucose-regulated protein 78,GRP78)、蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase R-like ER kinase,PERK)-真核起始因子2α (eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)-活化转录因子4(activation transcription factor4,ATF4)介导的内质网应激通路,以及下游的CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP),同时也检测了凋亡相关蛋白的表达,包括Bcl-2、Bax、cleaved-caspase-3.结果:与Aβ组比较,ISRIB能显著提高SH-SY5Y细胞的存活率(P＜0.01),显著降低p-PERK(P＜ 0.01)、p-eIF2α(P＜ 0.05)、ATF4(P＜ 0.01)和CHOP的表达(P＜0.05),提高Bcl-2/Bax表达(P＜0.05),降低cleaved-caspase-3表达(P＜0.01).结论:ISRIB能够抑制Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞凋亡,其机制与抑制ERS造成的eIF2α通路激活及其相关凋亡信号通路有关.

我国高原面积辽阔,缺氧是高原地区生活、工作和旅游常遇到的首要问题.当机体不能适应缺氧环境,则会引起一系列应激反应.机体对低氧环境的适应能力不全而发生的综合征称为高原病[1].当机体紧急暴露于高海拔地区(≥2500 m) ,会引起急性高原病,其主要症状有恶心、呕吐、头痛、头晕、睡眠困难和疲劳等[1].目前国内外治疗高原病的药物主要是碳酸酐酶抑制剂、甲羟孕酮及糖皮质激素类等[2] ,但是这些药物存在较大不良反应,作为预防高原病的药物并不理想.所以从传统中药中寻找不良反应小、疗效确切的候选中药是当前抗缺氧药物研发的重点,以期开发出安全高效的抗缺氧损伤药物.

整合应激反应(ISR)是调节细胞蛋白质代谢的重要信号通路,在多种神经系统疾病发生发展过程中被激活.整合应激反应抑制剂(ISRIB)是近年来新发现的小分子抑制剂,通过特异性抑制多种神经系统疾病中ISR的激活,调节神经细胞蛋白质代谢,从而很好的抑制神经系统疾病的发生发展.多项研究显示ISRIB在治疗阿尔茨海默病(AD)、脑白质消融病(VWMD)、创伤性脑损伤(TBI)、MEHMO综合征等疾病中发挥重要作用.本综述结合近年来国外相关研究,就ISRIB在神经系统疾病治疗方面的进展进行总结.

目的:对代谢综合征(metabolism syndrome,MS)大鼠实施有氧运动和饮食干预,观察运动和高脂膳食对MS大鼠氧化应激反应(oxidative stress,OS)的影响,探讨运动和饮食对MS大鼠心血管氧化应激作用的可能机制.方法:70只雄性清洁级SD大鼠,随机抽取6只作为基础对照组(C),其余高脂高盐高糖饲养18周建立MS大鼠模型.MS模型大鼠随机分为普食安静(RC)、高脂安静(HC)、普食运动(RE)、高脂运动(HE)4组,每组6只.HE组和RE组行运动干预,HC组和HE组继续高脂饲料饲养,12周后同期处死.检测血清巨噬细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、粘附因子纤溶酶原激活物抑制剂I(PAI-1)、氧化应激型氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平;检测心肌组织MCP-1、PAI-1、ox-LDL、eNOS及过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)mRNA表达量.结果:血清指标中,与C组比,HC与RC组ox-LDL、除RE组外MCP-1、HC组PAI-1、RC与RE组eNOS均显著升高(P＜0.01);与HC组相比,HE与RE组ox-LDL和MCP-1、PAI-1所有组均显著降低(P＜0.05,P＜0.01)、eNOS RC与RE组显著升高(P＜0.05,P＜0.01);与RC组相比,HE与RE组MCP-1均显著降低(P＜0.05,P＜0.01);与HE组相比,RE组MCP-l显著降低(P＜0.01),eNOS显著升高(P＜0.01).心肌组织中,与C组比,HC与RC组MCP-1、PAI-1显著升高,PPARα显著降低,RC、HE与RE组eNOS显著升高(P＜0.01);与HC组相比,HE与RE组MCP-1、PAI-1及RC组PAI-1显著降低,HE与RE组eNOS、PPARα及RC组eNOS显著升高(P＜0.05,P＜0.01);与RC组相比,RE组MCP-1、PAI-1显著降低,eNOS、PPARα显著升高(P＜0.05,P＜0.01);与HE组相比,RE组MCP-1显著降低(P＜0.01),eNOS 显著升高(P＜0.05);PPARα 与 MCP-1和 PAI-1呈负直线相关(P＜0.01).结论:MS大鼠氧化应激反应增强.运动和饮食干预均能降低MS大鼠心肌氧化应激反应.运动能提高氧化应激调节因子PPARα mRNA表达而饮食控制作用不大,PPARα mRNA表达增加进而调控MCP-1,PAI-1,eNOS mRNA的表达,可能是有氧运动抗氧化应激的机制.

随着人类寿命的增长,慢性病尤其是神经系统退行性疾病——阿尔茨海默病(Arzheimer's disease,AD)已成为严重影响人们认知和生活质量的问题.本文从阿尔茨海默病的分子基础、衰老熵增、羰应激与羰基化、谷胱甘肽抗氧化应激和羰应激与线粒体功能等文献复习,探索抗衰老方法的临床应用前景.基因决定寿命,熵增决定衰老.羰应激导致羰基化产物、脂褐素、tau蛋白纤维蛋白原缠结及脑内综合应激反应(ISR)在衰老过程中被激活,导致认知功能下降.发现谷胱甘肽和ISR的小分子类似药物抑制剂(ISRIB)治疗可以改善认知功能,将是一个很有前景的治疗方法.

神经行为毒性是神经科学、神经药理学和神经毒理学的重要研究内容,对评价生态系统质量和研究有害因素或药物在生物神经系统作用机制具有重要理论和应用价值.鱼类中枢神经系统发达,对水环境中化合物极为敏感,其神经系统能够对各种刺激产生综合协调的应答反应,影响其运动功能、应激反应以及学习/记忆,改变游泳行为和社会行为,产生神经行为异常,诱发神经行为毒性效应.近年来,许多研究者开展了一系列以鱼类为受试对象的神经行为毒性研究,表明鱼类是开展神经行为毒性研究的重要物种,其成果在生态环境监测和评价、渔业生产、神经系统机制探究及药物开发等方面得到了广泛应用.鱼类作为神经行为毒性研究的物种,补充经典哺乳动物模型的不足,提供了高通量体外细胞分析和经典哺乳动物模型之间的关键模型.文章从鱼类生物学特征、实验鱼类品系和全基因组测序3个方面阐明鱼类是开展神经行为毒性研究的重要物种,综述了微塑料及其吸附污染物、有机污染物2类典型污染物和酒精、咖啡因、苯二氮卓类药物、选择性血清素再吸收抑制剂4类药物对鱼类的游泳行为和社会行为影响,探讨鱼类产生剂量或时间依赖性的神经行为毒性效应,并对未来研究方向进行了分析展望,以期为神经行为毒性研究和应用提供参考依据.