范科尼贫血（FA）是一种常染色体隐性、X连锁（FANCB基因突变）和常染色体显性（RAD51基因突变）遗传病，其发病机制是FA相关基因缺陷导致DNA损伤修复功能障碍，造成染色体自发断裂、错排、畸变等，从而出现骨髓衰竭、先天性畸形及肿瘤倾向等临床表现。本文主要针对其骨髓衰竭的发病机制进行综述。

目前，采取异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，是临床上大多数遗传性血液系统疾病和原发性免疫缺陷病的根治手段。但是由于缺少人类白细胞抗原(HLA)相合供体，以及移植后可能发生移植物抗宿主病(GVHD)，使该方法始终难以在临床推广、应用。近年来，基因编辑和干细胞生物学技术发展迅速，利用患者自体造血干/祖细胞(HS/PC)进行基因治疗的方法日渐兴起，成为遗传性血液系统疾病基因治疗领域的的研究热点。一方面，基因治疗从根源上避免了免疫排斥的难题；另一方面，成簇规律间隔的短回文重复序列(CRISPR)-CRISPR相关蛋白(Cas)9系统的发现，使靶向基因治疗更具有可行性。CRISPR-Cas9系统能够对靶向基因进行定点剪切，达到修饰基因组DNA的目的。因此，笔者主要就基因编辑技术、遗传性血液系统疾病基因治疗的临床研究进展，以及基因治疗面临的挑战和发展方向进行阐述。

目的:分析中国范科尼贫血（FA）的临床特征和分子诊断现状。方法:回顾性分析中国造血干细胞移植和中国儿童造血干细胞移植登记组2009年8月至2022年1月收录的107例FA患儿的一般情况、临床特征以及染色体断裂实验和基因检测结果；根据变异类型将FANCA基因突变患儿分为轻型和重型突变组，并采用Wilcoxon秩和检验比较组间表型差异。结果:176例登记FA患儿中，69例（39.2%）因缺乏明确的基因诊断结果而被剔除，余来自15家医院的107例患儿纳入本研究，包括男70例、女37例，移植治疗年龄6（4，9）岁。入组患儿涉及10个致病基因，包括89例FANCA基因、7例FANCG基因、3例FANCB基因、2例FANCE基因以及FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCF、FANCJ和FANCN基因各1例；69.2%（72/104）的患儿表现为复合杂合或纯合功能丧失型变异。FANCA基因变异中79.2%（141/178）为功能丧失型变异，且外显子大缺失占比20.8%（37/178）。51.4%的患儿（55/107）有染色体断裂检测记录，阳性率81.8%（45/55）。80例患儿的172个先天性畸形中，牛奶咖啡斑（16.3%，28/172）、拇指畸形（16.3%，28/172）、多指（13.9%，24/172）和矮小（12.2%，21/172）是FA患儿较常见的先天性畸形。50例重型与26例轻型FANCA基因突变突变患儿相比，先天性畸形数差异无统计学意义（ Z=-1.33， P=0.185）。 结论:FANCA基因是FA患儿最主要的致病基因，临床需加强对其外显子缺失的检测，不同FANCA基因变异类型患儿之间未见表型差异；染色体断裂检测有助于变异致病性判定，但其精准性有待提升。

范科尼贫血（FA）是常染色体或X连锁隐性遗传性骨髓衰竭性疾病，FA相关基因突变或缺失，导致DNA损伤后修复调节以及DNA链间交联修复等多个过程异常而致病，最常见的突变基因包括FANCA、FANCC、FANCG、FANCE和FANCF。疾病表型和基因型异质性较大，主要表现为先天性躯体发育异常、进行性血细胞减少和恶性肿瘤发生风险增高。近年来，随着FA管理和治疗策略的进步，FA患者的生存有了很大改善，为更好指导我国医师的临床实践，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在广泛征求有关专家意见的基础上，参考近年国内外FA相关文献，达成了《范科尼贫血诊断和治疗中国专家共识（2022版）》，旨在进一步规范我国FA的诊断与治疗。

患者女，49岁，临床主要表现为骨痛和蛋白尿。因间歇性头晕、疲倦7年，症状加重并伴骨痛4个月余入院。患者在当地医院被诊断为贫血，并疑诊多发性骨髓瘤（MM）。实验室和影像学检查结果提示为获得性范科尼综合征（FS）伴有冒烟型多发性骨髓瘤（SMM），经肾活检、电子显微镜检查和反复入院检查证实为轻型近端肾小管病（LCPT）。LCPT常引起近端肾小管功能障碍，其特征是近端小管中结晶，多为kappa单克隆轻链的胞质内结晶状沉积。具有FS和LCPT特征的MM患者在临床上较少见，且难以准确诊断。希望通过此病例的分析，使临床医生关注LCPT等类型的有肾脏意义的单克隆球蛋白病（MGRS），以及与浆细胞病（如MM）的鉴别诊断。

目的 探究范科尼贫血(Fanconi anemia,FA)通路中的FANCM(FA complementation group M)基因及其突变在早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)发生中的致病机制.方法 对1例POI患者进行了全外显子组测序,并通过Sanger测序对突变位点进行验证.构建含有野生型和突变型FANCM基因的质粒,分别转染至293T细胞中,转染野生型人类 FANCM质粒、突变型人类FANCM 质粒、pEGFP-C1空载体质粒的293T细胞分别命名为EGFP FANCM-WT组、EGFP FANCM-MUT组和EGFP组.对于截短蛋白的验证,3组质粒转染48 h后提取细胞蛋白,使用GFP抗体进行验证.对于DNA损伤修复影响的研究,免疫荧光实验在EGFP FANCM-WT组、EGFP FANCM-MUT组293T细胞质粒转染48 h后进行,以研究该突变是否会影响FANCM定位于染色质的能力;利用丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)在体外诱导EGFP FANCM-WT组、EGFP FANCM-MUT组293T细胞链间交联(interstrand crosslinks,ICLs)损伤的形成,然后使用γ-H2AX抗体验证其对ICLs损伤修复的影响.结果 在1例近亲婚配家系的POI患者中,我们发现了FANCM基因c.1152-1155del:p.Leu386Valfs*10的纯合突变.Western blot结果表明,该突变导致截短的FANCM蛋白产生.在丝裂霉素C处理后,与EGFP FANCM-WT组相比,EGFP FANCM-MUT组293T细胞中γ-H2AX水平升高(P<0.01).免疫荧光结果提示,突变FANCM蛋白的细胞定位只存在于细胞质,在细胞核中缺失,突变的FANCM定位于染色质的能力受损.结论 FANCM基因c.1152-1155del:p.Leu386Valfs*10纯合突变导致截短的FANCM蛋白产生,并且影响FANCM蛋白在细胞核的定位,抑制其应对DNA损伤修复的能力,从而引起女性不孕.

目的 观察不同亚型乳腺癌组织中范科尼贫血(FA)/乳腺肿瘤易感基因(BRCA)通路基因的差异表达情况,并探讨其意义.方法 收集手术切除的女性患者乳腺癌组织标本共93例份,均为浸润性导管癌,其中直接手术的三阴型乳腺癌、Luminal型乳腺癌、HER2阳性型(HER2型)乳腺癌各20例,行新辅助化疗后的三型乳腺癌分别为11、13和9例.采用real-time PCR法检测乳腺癌组织中的FA/BRCA通路基因FANCA、FANCD2、FANCF、FANCI、BRCA1、BRCA2.结果 直接手术的HER2型乳腺癌组织中BRCA1、BRCA2、FANCD2、FANCI基因表达量均高于三阴型和Luminal型,Luminal型乳腺癌组织中FANCA基因表达量高于HER2型和三阴型(P均<0.05).新辅助化疗后的三阴型乳腺癌组织中除FANCF外其余5个基因表达量均非常低,新辅助化疗后的Luminal型乳腺癌组织中BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCI基因表达均高于三阴型和HER2型(P均<0.05).新辅助化疗后的三阴型、HER2型乳腺癌组织中BRCA1、BRCA2、FANCD2、FANCI基因表达量低于同型直接手术者(P均<0.05),新辅助化疗后三个亚型乳腺癌组织中FANCF的表达水平高于直接手术者(P均<0.05).结论 三种亚型乳腺癌组织中FA/BRCA通路基因表达差异较大;FA/BRCA通路基因在HER2型乳腺癌与其他两亚型乳腺癌中作用差异较大;BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCI基因高表达可能与Luminal型乳腺癌患者新辅助化疗预后有关.

目的 探讨范可尼贫血(FA)患儿的诊治经过、临床特征及预后,并进行相关文献复习.方法 选择2018年2月13日,四川大学华西第二医院收治的1例FA患儿为研究对象,日龄为生后11d.采用回顾性分析方法,收集本例患儿的临床病例资料,并对其临床表现和诊治过程进行分析.此外,以“范可尼贫血”“免疫紊乱”“嵌合体”“基因治疗”“Fanconi anemia”“immune disorder”“mosaicism”“gene therapy”为关键词,检索中国生物医学文献数据库、中国知网、维普、万方数据库、PubMed和Ovid Medline数据库,文献检索时间设定为上述数据库建库至2019年2月,总结与本例FA患儿相关的发病机制、免疫紊乱、反向嵌合体等,旨在对FA进行分析总结.本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求.结果 ①对本例FA患儿的研究结果如下.患儿,女性,生后11d.最初明显表现为血小板计数降低,由166×109/L(2018年2月3日)降至6×109/L(2018年2月6日),继而出现血红蛋白(Hb)值降低,反复治疗效果不佳,停止一切治疗手段姑息观察后,症状却逐渐缓解直至正常,后经基因检查诊断为FA.②FA相关文献检索结果显示,共计检索到4篇FA相关英文文献,涉及8例FA患儿,所有患儿均为体细胞嵌合体,结合本例患儿诊治经验总结和文献分析,对FA发病机制、免疫紊乱和反向嵌合体等方面进行文献复习:FA发病与DNA修复障碍及选择性自噬功能受损有关,而因基因修复障碍导致的染色体不稳定,是FA患儿免疫紊乱异质性和可能自愈的原因.结论 FA患儿可伴发免疫紊乱,患儿的染色体不稳定性虽可增加肿瘤发生风险,但是也增加了发生反向嵌合体的机会,给FA患儿提供自愈可能性.

范科尼贫血(FA)主要表现为多发性先天畸形、血液系统异常及肿瘤易感性.染色体断裂试验为最早的FA诊断方法,随着检验技术的发展,基因测序及骨髓染色体分析诊断越来越普遍,而二代基因测序为目前诊断的新方向.FA的治疗方法包括异基因造血干细胞移植、药物治疗、基因治疗等.移植前放化疗及移植后相关风险,增加了造血干细胞移植的难度.而药物治疗主要为雄激素,免疫抑制剂治疗无效.未来,基因编辑、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂等可能成为FA治疗的新方向.

目的 利用基因芯片和生物信息学的分析方法,筛选与恶性周围神经鞘瘤(MPNSTs)发生发展有关的差异表达基因(DEGs)和信号通路,为进一步研究和治疗MPNSTs提供新的靶点和方向.方法 在GEO数据库下载基因表达数据集GSE66743,通过分析良性神经纤维瘤和MPNSTs的基因表达,获得DEGs.随后,使用DAVID数据库进行基因本体论(GO)功能注释和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析.使用STRING蛋白质相互作用(PPI)数据库对DEGs进行PPI网络的构建,并应用Cytoscape软件从PPI网络中识别核心基因.最后使用Cytoscape软件对PPI网络进行核心模块的筛选并对模块设计DEGs进行KEGG富集分析.结果 共鉴定出上调基因493个,下调基因362个.GO分析表明DEGs主要参与细胞周期、染色体分离、有丝分裂细胞周期过程、分子功能调节和酶调节活性等;KEGG主要富集在补体和凝血级联、癌症中的蛋白多糖、酪氨酸代谢、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路和趋化因子信号通路、细胞周期、蛋白质消化吸收、细胞外基质(ECM)-受体相互作用和范科尼贫血途径;PPI网络筛选得到了10个核心基因,对前3个核心模块所涉及基因的富集分析表明,DEGs主要与细胞周期、系统性红斑狼疮以及补体和凝血级联相关.结论 GO功能注释和KEGG富集分析揭示了MPNSTs潜在的发病机制,筛选得到的核心基因和通路为MPNSTs提供了潜在的诊断和治疗靶点.