目的 从内源性代谢物变化途径探讨金水尘肺方改善二氧化硅(SiO2)诱导的矽肺纤维化的作用机制.方法 将 32 只SPF级雄性SD大鼠按随机数字表法分为正常对照组、模型组、金水尘肺方组(9.72 g·kg-1·d-1)、汉防己甲素组(27 mg·kg-1·d-1).采用一次性非暴露式气管滴注SiO2 混悬液(250 mg/kg)的方法制备矽肺模型大鼠;制模后 5～8 周给予相应药物灌胃.第 8 周末,检测各组大鼠用力肺活量(FVC)、潮气量(TV)以及肺动态顺应性(Cydn)的变化;采用苏木素-伊红(HE)染色、马松(Masson)染色观察各组肺组织病理学改变,并采用Szapiel评分标准和Ashcroft评分标准评价病灶肺泡炎、纤维化程度;采用免疫组化法检测Ⅰ型胶原蛋白(COLⅠ)、Ⅲ型胶原蛋白(COLⅢ)的阳性染色;采用蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)检测肺组织转化生长因子-β1(TGF-β1)、纤维连接蛋白(FN)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的蛋白表达水平.进一步采用超高压液相色谱串联四级杆飞行时间质谱联用(UPLC-Q-TOF-MS)技术对大鼠血清样本进行差异代谢物筛选,并基于代谢分析网站MetaboAnalyst 5.0 进行通路分析.结果 与正常对照组比较,模型组大鼠肺组织出现明显病理学损伤,表现为肺泡结构完整性被破坏,纤维结节包裹SiO2 颗粒,肺泡炎评分和肺纤维化评分均明显升高[肺泡炎评分(分):2.62±0.27 比 0.20±0.15,肺纤维化评分(分):5.42±0.66 比 0.50±0.84,均P＜0.01],肺功能指标Cydn、FVC和TV均明显降低[Cdyn(mL/cmH2O):0.26±0.03 比 0.33±0.03,FVC(mL):8.09±0.47 比 10.99±0.38,TV(mL):1.95±0.19 比 2.53±0.26,均P＜0.01];肺组织COLⅠ、COLⅢ阳性染色和α-SMA、FN、TGF-β1 的蛋白表达水平均明显升高[COLⅠ(A值):13.47±1.76 比 5.77±0.45,COLⅢ(A值):10.39±0.47 比 6.19±0.77,FN蛋白表达(FN/GAPDH):0.33±0.02 比 0.21±0.07,α-SMA蛋白表达(α-SMA/GAPDH):1.78±0.16比1.11±0.24,TGF-β1蛋白表达(TGF-β1/GAPDH):0.52±0.10比0.11±0.46,均P＜0.01].与模型组比较,金水尘肺方组和汉防己甲素组肺组织病理形态明显改善,肺泡炎和肺纤维化评分明显降低[肺泡炎评分(分):1.10±0.15、1.33±0.31 比 2.62±0.27,肺纤维化评分(分):3.50±0.45、4.33±0.98 比 5.42±0.66,均P＜0.01];肺功能指标Cydn、FVC、TV均明显升高[Cdyn(mL/cmH2O):0.32±0.05、0.31±0.04 比 0.26±0.03,FVC(mL):9.41±0.85、8.70±0.92 比 8.09±0.47,TV(mL):2.70±0.19、2.27±0.15 比 1.95±0.19,均P＜0.05];肺组织COLⅠ、COLⅢ阳性染色和FN、α-SMA、TGF-β1 蛋白表达均明显降低[COLⅠ(A值):7.09±0.67、8.13±0.64 比 13.47±1.76,COLⅢ(A值):8.19±0.66、8.52±0.22 比 10.39±0.47,FN蛋白表达(FN/GAPDH):0.19±0.06、0.24±0.03比0.33±0.02,α-SMA蛋白表达(α-SMA/GAPDH):0.89±0.41、0.88±0.08比1.78±0.16,TGF-β1蛋白表达(TGF-β1/GAPDH):0.04±0.03、0.06±0.01比0.52±0.10,均P＜0.05].代谢组学分析显示,正常对照组、模型组、金水尘肺方组之间鉴定的主要差异代谢物共有 10 种,包括花生四烯酸、棕榈酸、吲哚-3-乙酸、丙酰肉碱、(S)-4-羟基扁桃腈、萘啶酮酸、苯佐卡因、芦竹碱、4-乙基苯酚、N-苄基甲酰胺.金水尘肺方可回调矽肺大鼠的部分异常代谢,包括不饱和脂肪酸的生物合成、花生四烯酸代谢、色氨酸代谢、脂肪酸伸长率、脂肪酸的降解与生物合成.结论 金水尘肺方可以有效改善SiO2 诱导的矽肺纤维化,其作用机制主要与调节不饱和脂肪酸的生物合成、花生四烯酸代谢、色氨酸代谢、脂肪酸伸长率、脂肪酸的降解与生物合成有关.