肝纤维化是各种慢性肝损伤的病理过程,若不及时治疗,最终可能导致肝硬化或肝癌.Janus激酶/信号转导及转录激活蛋白(JAK/STAT)信号通路与肝纤维化的发生发展密切相关.本文基于JAK/STAT信号通路总结了中药活性成分及复方改善肝纤维化的研究进展,发现活血化瘀类(如鬼箭羽醇、紫杉醇等成分及二十五味松石丸、肝复康等复方)、清热解毒类(如桦木酸、杠板归总黄酮等成分及片仔癀、克癀胶囊等复方)、疏肝行气类(如秦皮素、葫芦素B等成分及柴胡疏肝散、小柴胡汤等复方)中药活性成分和复方均可通过抑制JAK/STAT信号通路活性,降低炎症反应,抑制肝星状细胞增殖等,发挥改善肝纤维化的作用.

目的:探究克癀胶囊对高脂高糖饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型的治疗作用.方法:将 60 只雄性C57/BL6 小鼠随机分为正常组(Ctrl组)、模型组(HFHS组)、克癀胶囊低、中、高剂量组(KL、KM、KH组)和奥贝胆酸组(OCA组),采用高脂饮食高糖饮水12 周诱导NASH模型,第13 周开始各组小鼠给予相应药物,持续给药6 周,观察小鼠形态、体重及进食量、肝重/体重比指数、肝组织甘油三酯(TG)含量、肝组织HE染色和油红O染色及非酒精性脂肪肝活动评分(NAS)、血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和γ谷氨酰转肽酶(GGT)活性、血清TG、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及血清游离脂肪酸(FFA)含量、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)含量和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR).结果:与Ctrl组相比,HFHS组小鼠体型肥胖,肝脏变大,肝重显著升高,肝脏TG含量,血清ALT、AST活性,血清TC、LDL-C、HDL-C、FINS、FBG含量及HOMA-IR均显著升高(P<0.01),血清FFA含量显著降低(P<0.05).肝组织HE染色见肝细胞脂肪变性明显,出现炎性细胞浸润,部分肝细胞出现气球样变,肝组织NAS评分显著升高(P<0.01),油红O染色可见明显红色脂滴.与HFHS组相比,KL、KM、KH组小鼠肝组织TG含量显著下降(P<0.05);KM、KL、KH组小鼠肝组织脂肪变性、小叶内炎症、气球样变均显著减少,肝组织NAS评分显著下降(P<0.05),油红O染色脂滴减少.KL组小鼠血清ALT和AST活性及血清TC、HDL-C含量显著降低(P<0.05),血清TG、FFA含量显著上升(P<0.05);KM组小鼠血清HDL-C及FBG水平显著降低(P<0.05);KH组小鼠血清ALT活性、血清TC、HDL-C、LDL-C及FBG水平显著降低(P<0.05).结论:克癀胶囊低、中、高剂量组(0.5 g/kg、1 g/kg、2 g/kg,分别相当于临床剂量的6.17、12.33、24.66 倍)对高脂饮食高糖饮水诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎均具有不同程度的治疗作用,且对肝脏TG含量的改善作用具有剂量依赖性趋势.

目的 探讨克癀胶囊对非酒精性脂肪肝大鼠的影响.方法 将SD大鼠随机分为阴性对照组、模型组、水飞蓟宾胶囊组、多烯磷脂酰胆碱胶囊组及克癀胶囊高、中、低剂量组(1.51、0.76、0.38 g/kg).干预8周后,计算肝指数,检测肝组织、血清生化指标(TCH、TG、HDL、LDL),观察肝组织病理变化.结果 与模型组比较,克癀胶囊中剂量组能显著降低大鼠肝指数(P＜0.01),肝组织TCH水平(P＜0.05),血清TCH、LDL水平(P＜0.01,P＜0.01),高剂量组血清TCH、LDL水平也显著降低(P＜0.01);各给药组肝脏病变程度有所降低,其中克癀胶囊中剂量组病理学诊断评分显著降低(P＜0.05).结论 各剂量克癀胶囊对非酒精性脂肪肝大鼠均有不同程度的治疗作用.

目的 探讨克癀胶囊联合抗病毒治疗代偿期乙肝肝硬化对外周血核因子活化B细胞κ轻链增强子(Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB)/诱导型一氧化氮合成酶(Inducible nitric oxide synthase,iNOS)表达的影响.方法 选取2019年6月—2021年6月期间在广东省中西医结合医院感染科接受治疗的代偿期乙肝肝硬化患者60例,按照随机数字表法分为对照组和观察组,每组各30例.对照组接受临床代偿期乙肝肝硬化常规抗病毒治疗,观察组在对照组的基础上加入克癀胶囊联合治疗.治疗24周后,观察比较两组患者治疗前后肝脏硬度、乙肝病毒DNA载量、肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase,AST)、总胆红素(Total bilirubin,TBIL)]水平、外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cells,PBMC)中NF-κB/iNOS表达水平及不良反应发生情况.结果 治疗24周后对照组患者肝脏硬度值较治疗前无明显改变,乙肝病毒DNA载量低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);观察组患者肝脏硬度值、乙肝病毒DNA载量均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);且观察组患者肝脏硬度值、乙肝病毒DNA载量低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).治疗24周后两组患者ALT、AST、TBIL水平均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);且观察组患者ALT、AST、TBIL水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).治疗24周后两组患者PBMC中NF-κB、iNOS mRNA及蛋白表达水平均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);且观察组患者PBMC中NF-κB、iNOS mRNA及蛋白表达水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).治疗期间,两组患者不良反应发生情况比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 克癀胶囊联合抗病毒治疗可有效减轻代偿期乙肝肝硬化病情,可能与克癀胶囊抑制NF-κB/iNOS信号通路活性的机制相关.

目的:通过小鼠实验及网络药理学方法,研究克癀胶囊治疗肝纤维化的潜在作用机制.方法:建立CCl4诱导的6周小鼠肝纤维化模型,灌胃给药低剂量及高剂量克癀胶囊3周,RT-qPCR 法检测小鼠肝组织α-SMA及COL1A1、TGF-β1 mRNA 表达,肝脏组织切片进行HE染色和天狼星红染色.采用TCMSP等数据库筛选获取克癀胶囊有效成分治疗肝纤维化的靶标,对其进行GO和KEGG富集分析.利用STRING数据库建立蛋白-蛋白互作网络,通过Cytoscape建立"化合物-靶点网络"进行权重分析,获取核心靶标.结果:与模型组比较,克癀胶囊低剂量组和克癀胶囊高剂量组小鼠肝组织α-SMA和COL1A1、TGF-β1 mRNA表达水平均显著下降(P＜0.05);与模型组比较,克癀胶囊低剂量组和克癀胶囊高剂量组小鼠肝组织中天狼星红染色胶原沉积明显改善(P＜0.01).数据库筛选后获取克癀胶囊成分与肝纤维化疾病共有靶标90 个,JUN、STAT3、TP53 为排名前3 的Hub基因.GO富集分析提示核心靶点主要调控RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控和细胞因子介导的信号通路、调控细胞外间隙和细胞外区的反应,酶结合、转录因子活性和序列特异性DNA的结合过程.KEGG富集分析提示涉及克癀胶囊可调控TNF信号通路、PI3K-Akt信号通路、IL-17 信号通路、HIF-1 信号通路、JAK-STAT信号通路.结论:克癀胶囊可改善CCl4 诱导的小鼠肝纤维化,网络药理学提示克癀胶囊可能通过 TNF信号通路、PI3K-Akt信号通路、HIF-1 等信号通路,可能调控JUN、STAT3、TP53 等靶基因发挥抗肝纤维化作用.