含笑内酯是来自天然植物的愈创木烷型倍半萜内酯,具有多重药理作用.近年来,为了提高含笑内酯的生物活性和血药浓度,对其结构进行了大量修饰与改造,发现了一系列活性优于含笑内酯以及更具成药性研究的含笑内酯衍生物.本文总结了含笑内酯作用机制、结构修饰、生物活性及构效关系的相关研究进展.

目的 评价含笑内酯衍生物ACT001对肺纤维化(pul-monary fibrosis,PF)的治疗作用及药理机制.方法 分别建立由百草枯、博来霉素诱导的两种PF动物模型,在动物一般生活状态、体重、肺系数、肺组织羟脯氨酸及肺组织胶原百分含量、炎症因子、肺组织病理切片等方面评价ACT001的药效,探究ACT001对肺纤维化的治疗作用及初步的药理机制.结果 ACT001可改善百草枯和博来霉素诱导的PF小鼠模型的一般生活状态、增加其体重、降低肺泡炎症、降低小鼠肺系数、降低小鼠肺组织羟脯氨酸及胶原百分含量,并且可以调控PF过程中的TGF-β1、TNF-α及IFN-γ等关键细胞因子的表达及上皮-间充质转变(epithelial-mesenchymal transition,EMT)标志蛋白的表达.结论 ACT001通过抑制NF-κB的活化,抑制上皮-间充质转变及炎症因子的释放等发挥治疗PF的作用,有望开发为治疗PF的新药.

二甲氨基菊酯(DMAMCL,即ACT001)是一种通过含笑内酯(michelioide,MCL)的二甲氨基Michael加成反应合成的化疗药物,具有较好的缓释作用和较高的口服生物利用度.研究表明,DMAMCL具有抗肿瘤、神经保护与抗炎等多种生物药理学活性,具有重要的临床应用价值.本文综述了DMAMCL的药理学作用,为其进一步开发利用提供科学依据.

目的 采用体外细胞培养法初步评价化合物二甲基氨基含笑内酯ACT001的细胞毒性,为ACT001的药理测试和可能的临床应用提供实验数据,并探索ACT001在病毒感染中的可能作用.方法 以人源传代细胞A549和Hela细胞作为药物评价的细胞模型,将不同浓度ACT001药液分别作用于A549和Hela细胞,培养72 h后采用MTS比色法测其OD值,计算细胞相对增殖率、半数毒性浓度(TC50)和最大无毒浓度(TC0),用6级毒性分级法评级,并进行形态学观察;以腺病毒55型作为感染病毒,研究ACT001的抗病毒作用或协同感染作用.将ACT001从最大无毒浓度开始做倍比稀释,将各浓度药物分别与1 TCID50、 10 TCID50、50 TCID50、 100 TCID50病毒共同作用于A549细胞,通过观察细胞病变评价ACT001在呼吸道病毒感染中的可能作用.结果 ACT001在A549和Hela细胞上的半数毒性浓度分别为337.63 μmol/L和87 μmol/L;最大无毒浓度分别为250μmol/L和62.5 μmol/L.在体外抗病毒实验中,250、125、62.5、31.25、15.63、7.81、3.91和1.95 μmol/L的ACT001对腺病毒的感染均无明显影响,各浓度ACT001分别与病毒共同作用于A549细胞与病毒单独作用于A549细胞出现的细胞病变时间、程度一致.结论 ACT001在62.5 μmol/L浓度及以下对A549和Hela细胞均没有细胞毒性;对腺病毒感染的A549细胞既没有抑制作用也没有促进细胞凋亡的作用.

目的:研究含笑内酯(micheliolide,MCL)对结直肠癌细胞奥沙利铂(oxaliplatin,OxP)敏感性的影响及其可能的作用机制.方法:采用2 μmol/L MCL、100 μmol/L OxP单独或联合处理结直肠癌HCT116、Lovo细胞,CCK-8法、平板克隆实验分别检测对细胞活力和体外克隆形成能力的影响;HCT116细胞转染GFP-LC3慢病毒后采用2、5 μmol/L MCL分别处理24 h,荧光显微镜下直接观察MCL诱导HCT116细胞中自噬小体聚集情况,WB检测MCL对LC3B-Ⅰ、LC3B-Ⅱ、p62和STAT3表达的影响;Autodock Version构建MCL和STAT3的分子对接模型.结果:2 μmol/L MCL联合100 μmol/L OxP后,可以导致结直肠癌HCT116和LoVo细胞活力显著降低(均P＜0.01),使HCT116细胞的克隆形成率显著降低(P＜0.01);2、5 μmo4/L MCL处理组HCT116细胞自噬率均显著高于对照组(均P＜0.01),LC3B Ⅱ/Ⅰ比例为对照组的3.25和5.78倍,p62表达水平为对照组的25.5％和9.8％,STAT3的磷酸化水平为对照组的2.18和3.87倍;分子对接结果显示MCL可能和STAT3蛋白在体内直接结合.结论:MCL可能通过STAT3通路促进结直肠癌细胞自噬,从而增强其对OxP的敏感性.

含笑内酯是一种来自天然植物的愈创木烷型倍半萜内酯,在木兰科植物黄兰及台湾含笑的根皮中均有分布.现代药理学研究表明,含笑内酯可通过抑制肿瘤细胞增殖、调节肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞自噬、抑制肿瘤细胞的侵袭和转移等发挥抗肿瘤作用;其可通过调控核因子κB、磷脂酰肌醇-3-羟激酶/蛋白激酶B等多条相关信号通路,降低炎症细胞因子的表达水平;其可通过恢复机体免疫相关因子表达,发挥免疫调节作用;其可通过减少β淀粉样蛋白的积累、抑制小胶质细胞活化等发挥神经保护作用;其可通过减轻肝细胞的炎症反应和脂肪变性等发挥肝脏保护作用;其肾脏保护作用机制与其可通过调控多个通路来减轻炎症反应有关;其心脏保护作用机制包括减轻炎症反应,降低氧化应激水平等.总之,含笑内酯是一种具有重要开发价值的化合物.

目的 探讨小白菊内酯、含笑内酯、(+)-Ainsliadimer A和大黄素对活化后肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)增殖能力的影响.方法 将大鼠HSC-T6细胞用含酒精的培养基诱导48 h使其活化;然后配置小白菊内酯、含笑内酯、(+)-Ainsliadimer A和大黄素不同浓度梯度含10％血清的DMEM培养基,分别培养活化后的HSC-T6,观察HSC-T6细胞的形态,以MTT法观察细胞增殖能力的变化.结果 MTT结果显示,与对照组相比,小白菊内酯、含笑内酯、(+)-Ainsliadimer A和大黄素均可抑制活化后HSC的增殖(P<0.05),且抑制率呈浓度依赖关系.其中,(+)-Ainsliadimer A抑制细胞增殖的能力最强.结论 小白菊内酯、含笑内酯、(+)-Ainsliadimer A和大黄素可能通过抑制活化的HSC增殖有效逆转酒精诱导的肝纤维化.