目的:探讨自制的诊疗一体化相变纳米液滴"IR780/叶酸－纳米液滴－多西紫杉醇(IR780/FA-Nds-DTX)"作为分子靶向超声造影剂，对胰腺癌荷瘤裸鼠的精准诊断和联合靶向治疗效果。方法:体外培养胰腺癌细胞系，建立异位皮下移植胰腺癌荷瘤裸鼠模型50只，双模态靶向成像分实验组(IR780/FA-Nds-DTX)和4个对照组[生理盐水、Nds(FITC)、FA-Nds(FITC)、IR-780]。小动物活体成像验证IR780/FA-Nds-DTX对肿瘤的体内高效靶向探测能力及近红外荧光成像，低强度聚焦超声诱导相变及进一步超声造影成像验证IR780/FA-Nds-DTX在肿瘤局部的高效聚集及对肿瘤轮廓的精准评估。治疗效果观察分实验组(IR780/FA-Nds-DTX)和4个对照组(FA-Nds-IR780、FA-Nds-DTX、FA-Nds和生理盐水)。低强度聚焦超声辐照30 s诱导各组相变后的微泡爆破后，808 nm光热治疗仪分组辐照肿瘤局部，治疗前及治疗后3 d、9 d、15 d分别用二维超声监测各组荷瘤裸鼠肿瘤体积变化并记录，对比各组肿瘤体积变化率及抑制率。结果:IR780/FA-Nds-DTX在肿瘤局部靶向聚集的量最多，实验组肿瘤平均荧光强度明显高于对照组：IR780/FA-Nds-DTX组比Nds(FITC)组[(5.12±0.69)×10 7比(1.06±0.23)×10 7， P<0.05]，IR780/FA-Nds-DTX组比FA-Nds(FITC)组[(5.12±0.69)×10 7比(2.98±0.34)×10 7， P<0.05]，IR780/FA-Nds-DTX组比IR-780组[(5.12±0.69)×10 7比(1.54±0.42)×10 7， P<0.05]，生理盐水组肿瘤局部无荧光显示。进一步液滴相变后形成的超声增强显影能更精准定位肿瘤边界。光热消融联合化疗后第15 d，IR780/FA-Nds-DTX治疗组肿瘤体积增长率较各对照组明显减低：IR780/FA-Nds-DTX组比FA-Nds-IR780组[(0.105±0.075)比(0.405±0.175)， P<0.05]，IR780/FA-Nds-DTX组比FA-Nds-DTX组[(0.105±0.075)比(1.385±0.035)， P<0.05]，IR780/FA-Nds-DTX组比FA-Nds组[(0.105±0.075)比(2.255±0.105)， P<0.05]，IR780/FA-Nds-DTX组比生理盐水组[(0.105±0.075)比(2.185±0.155)， P<0.05]。而肿瘤体积抑制率明显增高：IR780/FA-Nds-DTX组比FA-Nds-IR780组[(0.93±0.06)比(0.48±0.17)， P<0.05]，IR780/FA-Nds-DTX组比FA-Nds-DTX组[(0.93±0.06)比(－0.51±0.105)， P<0.05]，IR780/FA-Nds-DTX组比FA-Nds组[(0.93±0.06)比(－1.63±0.115)， P<0.05]，IR780/FA-Nds-DTX组比生理盐水组[(0.93±0.06)比(－1.35±0.245)， P<0.05]。 结论:自制的诊疗一体化双模态相变纳米液滴超声造影剂IR780/FA-Nds-DTX在胰腺癌微小病灶甚至转移灶的精准靶向探测与联合靶向治疗中具有较好的潜在临床应用价值。

背景:金纳米粒子在多功能经皮给药系统的开发中具有重要意义,较小尺寸的金纳米粒子可通过细胞间路径向真皮层渗透,然而由于易团聚和胶体形态的限制,金纳米粒子存在着难以局限发挥效应、递送效率低的问题.目的:通过结合相变纳米液滴与生物黏附性水凝胶开发一种超声优化的水凝胶支架,用于金纳米粒子的经皮递送.方法:利用乳剂溶剂挥发法制备包载金纳米粒子的超声相变纳米液滴,并将其装载到聚多巴胺修饰的甲基丙烯酰化明胶水凝胶内制备复合水凝胶支架,对超声响应性纳米金载体进行结构与化学组分的表征,对复合水凝胶支架的微观结构、孔隙率、渗透性、流变学、体外止血及抗菌性能等进行表征.通过Live/Dead染色评价复合水凝胶支架的细胞相容性,并评估低强度脉冲超声对支架材料渗透性、孔隙率和力学性能的优化效果.结果与结论:①透射电镜和紫外-可见光光谱证明纳米金载体的成功构建,粒径及电位检测结果显示超声响应性纳米金载体具有较好的稳定性;②Live/Dead染色证明,复合水凝胶支架具有一定的生物相容性;③扫描电镜下可见复合水凝胶支架具有多孔网状结构,且部分大孔内部可见纳泡受超声辐照后产生的直径约2 μm的微孔,结合渗透性实验说明强度脉冲超声可以优化水凝胶支架的孔隙和渗透性;复合水凝胶支架的止血性能优于止血海绵、聚多巴胺@甲基丙烯酰化明胶水凝胶支架;在低强度脉冲超声辐照下,复合水凝胶支架具有良好的抗氧化效应与抗菌性能;④热成像结果显示金纳米粒子包载在超声响应的纳泡中,在受到超声激励下可以得到更均匀的播散;⑤力学性能测试结果表明,负载含金纳米粒子的相变纳米液滴后水凝胶支架的储能模量增加,表现出更强的力学性能,断裂伸长率为122%,延展性优于不含金纳米粒子的相变纳米液滴组(P<0.05);⑥结果表明,复合水凝胶支架具备良好的生物相容性、抗菌性、抗氧化性及止血作用.