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S1PR3特异性激动肽GPS-725.017对小鼠急性肺损伤的作用研究
编辑人员丨5天前
目的:设计新型S1PR3特异性激动剂GPS-725.017，并研究其通过促进巨噬细胞对细菌的清除能力，保护急性肺损伤（acute lung injury, ALI）的作用。方法:以来源于S1PR3受体胞内区段的短肽为母核结构，在其N末端修饰正亮氨酸（norleucine, Nle）和肉豆蔻酸（myristic acid, myr），命名为GPS-725.017。实验小鼠分为假手术组、溶剂组和GPS-725.017治疗组，每组5或10只，各组气管内注射5×10 6 CFU（colony forming unit）大肠杆菌诱导急性肺损伤，GPS-725.017治疗组按10 mg/kg剂量给予GPS-725.017治疗。观察各组小鼠48 h生存率；造模5 h后，检测外周血及肺脏细菌负荷及炎性因子，Western blot法测定肺泡巨噬细胞内Vps34蛋白含量；造模12 h后，取肺组织进行H&E染色，并病理学评分。 结果:与溶剂组相比，GPS-725.017治疗组小鼠生存率显著提高（ P<0.01），血液、肺泡灌洗液细菌CFU低于溶剂组( P<0.001)，血液、肺泡灌洗液中的TNF-α、IL-1β水平显著低于溶剂组（ P<0.001），肺泡巨噬细胞内Vps34蛋白表达水平明显高于溶剂组（ P<0.01），治疗组肺脏病理学损伤较溶剂组明显减轻（ P<0.001）。 结论:S1PR3特异性激动剂GPS-725.017可以特异性激动肺泡巨噬细胞膜上S1PR3受体，上调胞内Vps34蛋白表达水平，从而促进肺泡巨噬细胞清除细菌，明显减轻ALI小鼠的肺部损伤程度，显著提高ALI小鼠的生存率。
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编辑人员丨5天前
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Myristoyl-glycine修饰的S1PR3特异性激动肽跨膜激活效应研究
编辑人员丨2023/8/6
目的 拟通过合成1-磷酸鞘氨醇受体3 (sphingosine 1-phosphate Receptor 3,S1PR3)特异性激动肽并经肉豆蔻酰甘氨酸(myristoyl-glycine)修饰,研究其激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)通路的效应.方法 设计合成源自七次跨膜受体S1PR3胞内第2个环的短肽,并经Myristoyl-glycine修饰,命名为GPS-725.017.Western blot检测GPS-725.017对单核巨噬细胞(THP-1)MAPKs通路关键分子细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulated protein kinase,ERK)及应激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase,JNK)磷酸化水平的影响.组内或组间不同浓度和不同时间点蛋白灰度值比较采用多因素方差分析.结果 与溶剂对照组相比,30 μμmol/L或50 μmol/L的GPS-725.017处理THP-1细胞10 min,p-ERK水平显著升高[30 μmol/L组:(3.10±0.27) vs.(7.98 ±0.45),P＜0.01;50μmol/L组:(4.78±0.44)vs.(25.98 ±2.32),P＜0.01];50 μmol/L的GPS-725.017处理THP-1细胞5 min、10 min、20 rain和30 min,与溶剂组相比,各时间点p-ERK或p-JNK水平均显著上升(均为P＜0.01).结论 源于S1PR3胞内第2个环并经Myristoyl-glycine修饰的短肽GPS-725.017,可跨膜显著活化MAPKs通路,本研究为临床靶向调控S1PR3,治疗炎症及脓毒症提供理论依据.
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编辑人员丨2023/8/6
