目的:研究髓系Notch1特异性敲除抑制干扰素刺激基因（STING）信号调控肝细胞脂噬作用机制。方法:通过高脂饮食（HFD）构建小鼠非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型，分离小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMMs）和原代肝细胞以构建共培养体系。12只Notch1 FL/FL小鼠随机分成2组：Notch1 FL/FL +正常饮食（NCD）组、Notch1 FL/FL + HFD组；12只Notch1 M-KO小鼠随机分成2组：Notch1 M-KO + NCD组、Notch1 M-KO + HFD组。分别留取小鼠血清标本进行血清丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）检查，取肝组织样本进行HE染色、免疫荧光（IF）、免疫印迹、qRT-PCR检测，酶联免疫吸附法（ELISA）检测上清液肿瘤坏死因子（TNF）α水平。组间数据比较采用 t检验。 结果:成功构建小鼠NASH模型，及小鼠BMMs和原代肝细胞共培养体系。与Notch1 FL/FL + HFD组相比，Notch1 M-KO + HFD组血清ALT [（250.02±58.21）U/L与（370.70±54.57）U/L, t = 3.705， P = 0.004]、TG [（29.90±3.54）mg/g与（43.83±8.56）mg/g, t = 3.685， P = 0.004]和TC [（33.70±8.43）mg/g与（90.53±12.53）mg/g， t = 9.917， P < 0.001]，明显升高；肝组织HE染色显示肝细胞气球样变明显，IF染色显示巨噬细胞浸润增加（ t = 7.346， P < 0.001）。与Notch1 FL/FL BMMs共培养的肝细胞组相比，BODIPY探针显示，Notch1 M-KO组中肝细胞内脂滴（LDs）沉积明显增多（ t = 3.835， P < 0.001）；溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）和LDs共定位减少（ t = 7.103， P < 0.001），微管相关蛋白轻链3（LC3）-II/LC3-I:（ t = 5.0， P = 0.007)、自噬相关基因12（Atg12）（ t = 28.36， P < 0.001）表达下降，p-62表达上升（ t = 3.253， P = 0.03）；且LC3和LDs共定位减少（ t = 5.24， P = 0.000 3）。与Notch1 FL/FL组相比，Notch1 M-KO组小鼠BMMs中p-STING（ t = 5.318， P = 0.006）、p-TANK1结合激酶1（TKB1）（ t = 6.467， P = 0.002）、p-干扰素调节因子3（IRF3）（ t = 14.61， P < 0.001）、p-P65（ t = 12.7， P = 0.002）蛋白表达上升，同时伴有干扰素（IFN）-β（ t = 7.978， P < 0.001）、TNFα（ t = 8.496， P < 0.001）、白细胞介素1β（IL-1β）（ t = 4.7， P < 0.001）、趋化因子配体-10（ t = 4.428， P = 0.001）炎性介质的mRNA表达明显上升。使用CRISPR/Cas9敲除Notch1 M-KO小鼠BMMs中STING基因，与CRISPR-Control组相比，STING-KO组BMMs中p-TKB1（ t = 2.909， P = 0.044）、p-IRF3（ t = 10.96， P < 0.001）、p-P65（ t = 7.091， P = 0.002）蛋白表达下降，上清液中TNFα[（732.3±129.35）pg/ml与（398.17±47.15）pg/ml， t = 4.204， P = 0.014]释放减少。而与STING-KO BMMs共培养的肝细胞中LC3-II/LC3-I（ t = 7.546， P = 0.001）上升，p-62（ t = 10.96， P < 0.001）表达下降，且LC3和LDs共定位增多。 结论:髓系Notch1特异性敲除通过激活巨噬细胞STING信号，增加炎性介质基因表达，抑制肝细胞自噬流及脂噬的发生，加重LDs沉积和促进NASH的进展。

目的 探讨降钙素基因相关肽(CGRP)对未成熟鼠高氧肺损伤后肺泡Ⅱ 型上皮细胞(AECⅡ)的抗氧化作用及其Notch信号分子表达的影响.方法 取孕19d未成熟鼠肺组织进行原代AEC Ⅱ 分离培养后分为6组,即A～F组.A组予以21％浓度的氧干预,B组予以95％浓度的氧干预,C组在B组的基础上增用1×10-8 mol/L的CGRP干预,D组在B组的基础上增用1×10-7 mol/L的CGRP8-37干预,E组在B组的基础上增用1×10-7 mmol/L的MW167干预,F组在B组的基础上增用1×10-8 mol/L的CGR以及1×10-7 mol/L的MW167干预.干预4h后检测细胞活性,干预24 h后检测丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)水平;通过Western blot法及实时荧光定量聚合酶链反应(qPCR)检测Notch信号分子Notch1、Hes和HERP蛋白及mRNA表达.结果 干预24h后,A组AEC Ⅱ 存活率明显高于B～F组,且C组AEC Ⅱ 存活率明显高于B组、D组、E组、F组,D组AEC Ⅱ 存活率低于B组、E组、F组,差异均有统计学意义(P＜0.05).干预24 h后,A组AEC Ⅱ 的Notch1、Hes和HERP蛋白表达高于B～F组,且C组肺泡细胞中Notch1、Hes和HERP蛋白表达明显高于B组、D组、E组、F组,差异均有统计学意义(P＜0.05).干预24h后,A组AEC Ⅱ 的Notch1、Hes和HERP mRNA表达高于B组、D组、E组、F组,且C组肺泡细胞中Notch1、Hes蛋白表达明显高于B组、D组、E组、F组,Hes蛋白表达明显高于A组,而HERP蛋白表达明显低于A组,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 CGRP可能通过调控Noah信号通路中下调相关蛋白表达来促进AEC Ⅱ 的增殖,并可减少AEC Ⅱ 的氧化损伤,从而在高氧肺损伤过程中发挥一定的保护作用.