X-连锁低磷血症是最常见的遗传性低磷血症，致病基因是位于X染色体上与内肽酶同源的磷酸盐调节基因(PHEX基因)，呈显性遗传。PHEX基因的缺陷使血成纤维细胞生长因子(FGF)23水平上调，继而近端肾小管上皮细胞的膜结合钠-磷协同转运体NaPi-Ⅱa和NaPi-Ⅱc发生降解以及1α-羟化酶表达被抑制、24-羟化酶活性被增强，最终导致临床表现为肾磷酸盐丢失、维生素D代谢及骨矿化异常的佝偻病/骨软化症。诊断该病有赖于临床症状、影像学检查及实验室结果的综合判断，确诊该病后应尽早且终身予以磷酸盐合剂及骨化三醇替代治疗，必要时加用重组人生长激素改善身高，新药抗FGF23单克隆抗体Burosumab的出现具有较好的应用前景与研究价值。

回顾甘肃省人民医院2021年3月收治的一家系2例X-连锁低血磷性骨软化症（XLH）患者，2例患者为母女关系，均青年起病，主要临床表现为骨痛、骨折、骨骼畸形、身材矮小。实验室检查提示血磷低、肾磷阈低、血钙正常或偏低、甲状旁腺激素正常或增高，高通量测序检测提示2例患者均存在PHEX基因杂合突变，故均诊断为XLH。给予中性磷溶液、骨化三醇治疗后，1例患者骨痛完全缓解，另1例患者因病程长、并发症重，病情未缓解。因该疾病个体异质性大，漏诊率及误诊率高，文章对该家系XLH患者进行报道并对该疾病进行文献复习。

X-连锁显性低血磷性佝偻病(X-linked dominant hypophosphatemic rickets/osteomalacia, XLH)是一种罕见的骨骼矿化异常性疾病，发病率为(3.9~5.0)/10万 [1]，是遗传性低血磷性佝偻病最常见的一型。XLH的发病机制目前认为是位于X染色体上与内肽酶同源的磷酸盐调节(phosphate-regulating endopeptidase homolog, X-linked， PHEX)基因失活性突变，引起成纤维细胞生长因子23(FGF23)清除障碍，肾脏排磷增加，尿磷增多，血磷减少，最终导致骨骼矿化障碍 [2]，其临床表现在儿童主要为低血磷、高尿磷、身材矮小、双下肢畸形、牙齿矿化不全等特征性佝偻病表现，而成人期则表现为骨软化症、骨关节炎、容易诱发骨折和假性骨折 [3]。本文通过临床表现及遗传学分析，报道1例XLH家系，旨在提高对X-连锁显性低血磷性佝偻病的认识，以利于早期诊断，并给予合理的治疗和随访。

X连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化(X-linked hypophosphatemic rickets/osteomalacia,XLH)是由X染色体上内肽酶同源磷调节基因(phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked,PHEX)突变导致的最为常见的遗传性低磷血症.XLH的传统治疗方法是补充活性维生素D和中性磷制剂.2018 年,成纤维细胞生长因子 23(fibroblast growth factors 23,FGF23)单克隆抗体布罗索尤单抗被批准用于治疗 1 岁以上儿童和成人XLH患者,疗效显著优于传统治疗.其他以FGF23 信号通路为治疗靶向的药物,如FGF23/FGFR/αKlotho抑制剂、FGF23 c端片段、FGF23 下游通路MAPK的抑制剂等尚在动物实验阶段,在PHEX基因失活性突变的小鼠模型(Hyp小鼠)中被证明可以纠正低磷血症并改善骨骼矿化,有望进一步成为XLH的新治疗手段.

目的 研究中国X-连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化症(X-linked dominant hypophosphatemic rick-ets/osteomalacia,XLH)患者血清成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)水平特征,以及其与患者基因突变型及疾病表型严重程度的相关性.方法 收集2005至2017年就诊于北京协和医院内分泌科的XLH患者233例,所有患者均已明确致病突变.收集患者初次就诊血清,采用双抗夹心酶联免疫吸附法Elisa试剂盒进行iFGF-23水平测定.分析全段FGF-23(intact FGF-23,iFGF-23)水平在不同性别患者中的差异,及其与致病基因PHEX突变类型/位置和疾病严重程度的相关性.结果 233例XLH患者均行iFGF-23测定,患者整体iFGF-23中位水平为101.9(71.37,143.81)ng/L,较正常参考范围(16.1～42.2 ng/L)显著升高,但XLH患者iFGF-23水平个体差异很大(6.46～542.57 ng/L).XLH患者iFGF-23水平性别差异无统计学意义(P=0.668),且与患者年龄亦无显著相关性(r=-0.082,P=0.254).iFGF-23水平不受患者PHEX基因突变类型(截短/非截短突变)或突变位置(N端/C端突变,锌离子结合域/非锌离子结合域)的影响,差异均无统计学意义(P>0.05).iFGF-23与患者疾病临床表型严重程度[起病年龄、 血磷/正常上限比、 身高(SD值)及佝偻病骨骼表现严重程度]亦无显著相关性(P>0.05).结论 中国XLH患者人群血清iFGF-23水平较正常人群显著升高,但个体差异较大;iFGF-23水平与患者年龄、PHEX基因突变类型或位置、 患者疾病严重程度无相关性.iFGF-23可以作为明确诊断XLH疾病的一项重要指标,然而其升高程度并不能预测或代表患者疾病严重程度.

X连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化症患者常并发甲状旁腺素升高,一部分与中性磷治疗相关,一部分未治疗患者即可发现继发性甲状旁腺功能亢进症,甲状旁腺素升高可进一步加重肾脏失磷,甚至引起高血压、 心脏钙化等问题,增加治疗难度,影响患者生存质量,进展为三发性甲旁亢时则使治疗变得更为复杂,因此纠正或预防甲状旁腺功能亢进是X连锁显性遗传低血磷性佝偻病慢性病治疗和管理的重要部分.本文对这一并发症的临床特征、 可能机制及治疗进行综述.