目的 设计、合成杂环二茂铁衍生物,并研究其抗三阴性乳腺癌活性.方法 以二茂铁查耳酮为先导化合物,对其进行结构改造,合成了一系列含有杂环的二茂铁衍生物,并通过CCK8试剂盒测试化合物抗乳腺癌活性.结果 合成了28个二茂铁衍生物,其结构均通过1 H-NMR和MS加以确证.初步的生物活性测试结果表明,所合成的二茂铁衍生物对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞有较强的选择性和抑制活性,其中咪唑杂环化合物抗肿瘤活性强于相应的吡唑类和嘧啶化合物.尤其是28a[IC50＝(1.6±0.23)μmol·L-1]对MDA-MB-231的抑制活性分别是先导化合物3[IC50＝(10.7± 1.41)μmol.L-1]和他莫昔芬[IC50＝(13.7± 1.17)μmol·L-1]的6和10倍,同时这些二茂铁衍生物对正常乳腺上皮细胞MCF-10A均没有毒性.结论 本研究为开发具有抗三阴性乳腺癌活性的化合物提供了信息和依据.

目的 设计、合成川芎嗪查尔酮类化合物并研究其抗乳腺癌活性.方法 以盐酸川芎嗪为原料,通过酸碱中和、单氧化、重排、水解和醇羟基氧化制得重要中间体3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲醛,再与芳乙酮发生Claisen-Schmidt羟醛缩合反应合成川芎嗪查耳酮类化合物,接着用BBr3进行脱甲基得到了川芎嗪羟基查耳酮,并采用MTT法对目标化合物进行体外抗乳腺癌活性研究.结果 合成了21个川芎嗪查尔酮类化合物,其结构均通过1H-NMR和MS确证.生物活性结果测试表明,目标化合物对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞均有较强抑制活,并对MDA-MB-231细胞有更强的选择抑制.其中查尔酮单元为二茂铁的衍生物9t对MCF-7和MDA-MB-231展现出了最强的抑制活性;同时,这些川芎嗪查尔酮类化合物对正常乳腺上皮细胞MCF-10A均没有毒性.结论 查尔酮是一个重要的抗肿瘤药效团,能够提高川芎嗪的抗肿瘤活性,为今后发展新型、高效、低毒的具有抗肿瘤活性的川芎嗪衍生物提供了新思路.

目的 设计合成二茂铁查耳酮类组蛋白去乙酰化酶抑制剂缀合物, 并研究其体外组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylases, HDACs) 抑制活性和抗乳腺癌活性.方法 以单乙酰二茂铁为原料, 通过Claisen-Schmidt羟醛缩合、酰胺或酯化反应在二茂铁查耳酮上引入组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (histone deacetylase inhibitor, HDACi), 并采用组蛋白去乙酰化酶试剂盒和CCK-8试剂盒考察所合成的目标缀合物对HDACs的抑制活性和抗乳腺癌活性.结果 合成了36个未见文献报道的新化合物, 其结构均经过核磁共振氢谱和高分辨质谱加以确证.初步的生物活性测试结果表明, 所合成的二茂铁查耳酮HDACi对HDAC1和HDAC6展现出了较强的抑制活性, 对HDAC8仅展现出了中等的抑制活性;目标化合物对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231均有抑制活性, 并对MDA-MB-231有更强的选择性.其中侧链为六个亚甲基的异羟肟酸类化合物对酶的抑制活性和抗肿瘤活性均强于其他衍生物.尤其是化合物10e对HDAC1[IC50= (0.021±0.007) μmol·L-1]展现出了最强的抑制活性和选择性, 是阳性药物伏立诺他 (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) [IC50= (0.045±0.003) μmol·L-1]的2倍;同时, 化合物10e对MDA-MB-231[IC50= (1.1±0.15) μmol·L-1]也有最强的抑制活性, 甚至是阳性药物SAHA的3倍[IC50= (3.6±0.23) μmol·L-1];此外, 目标化合物对正常的乳腺上皮细胞MCF-10A基本没有毒性, 而SAHA却展现出了一定的毒性.结论 HDACi是一类重要的抗肿瘤靶点药物, 化合物10e可以作为抗三阴性乳腺癌先导化合物, 值得进一步研究.

本文综述了自2010年以来喹啉二聚体、喹啉-氨基酸、喹啉-唑、喹啉-查耳酮、喹啉-肉桂酸、喹啉-二茂铁、喹啉-吲哚/吡咯、喹啉-内酰胺、喹啉-大环内酯、喹啉-嘧啶、喹啉-吡啶/吡啶酮和喹啉-1,3,5-三嗪等喹啉类杂合体在抗耐药疟疾领域的最新研究进展,并探讨了此类杂合体的构-效关系,以期为进一步研究提供理论支持.