目的:设计并合成一系列基于京尼平结构的环烯醚萜类衍生物,并探讨其对HepG2细胞的毒性作用,为寻找具有肝保护作用的药物提供一定的理论指导.方法:以京尼平为起始物,以三氟化硼乙醚为催化剂,在低温无水无氧体系下与低碳醇(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇)进行SN1取代反应,获得的产物经1H-NMR进行结构表征;采用CCK-8法评价化合物对HepG2细胞的细胞毒性,并以谷胱甘肽为阳性对照,以IC50值表示其毒性强弱.结果:设计并合成了6个京尼平衍生物,分别是1-O-甲基京尼平、1-O-乙基京尼平、1-O-正丙基京尼平、1-O-异丙基京尼平、1-O-正丁基京尼平、1-O-叔丁基京尼平,经1H-NMR表征其结构正确.细胞实验显示,谷胱甘肽的IC50值＞1 000 μmol/L,京尼平的IC50值为(558.70±22.81)μmol/L,1-O-正丙基京尼平、1-O-正丁基京尼平的IC50值分别为(537.40±188.10)μmol/L、(586.10±42.41)μmol/L,细胞毒性均低于谷胱甘肽,但与京尼平相近;1-O-异丙基京尼平的IC50值为(628.30±38.72)μmol/L,低于谷胱甘肽,但高于京尼平;1-O-甲基京尼平、1-O-乙基京尼平、1-O-叔丁基京尼平的IC50值分别为(324.30±55.67)μmol/L、(111.95±18.06)μmol/L、(91.10± 15.20)μmol/L,均低于谷胱甘肽和京尼平.结论:合成了6个京尼平衍生物,获得了一条简单的、可控的京尼平衍生物的合成方法;其中京尼平衍生物1-O-正丙基京尼平、1-O-异丙基京尼平、1-O-正丁基京尼平对HepG2细胞毒性较小.

目的 采用网络药理学及分子对接技术,以灯盏花乙素苷元(scutellarein,SE)作为参照,预测黄芩素(baicalein,BE)、京尼平(genipin,GE)抗脑缺血作用靶点,为脑缺血疾病的临床防治和开发研究提供参考.方法 利用TCMSP、Swiss Target Prediction和Stitch数据库检索和文献挖掘方法,预测SE、BE、GE作用靶点,同时应用DisGeNET、CTD、NCBI Gene、OMIM、DrugBank和PharmGkb数据库预测脑缺血疾病相关靶点.通过Cytoscape 3.3.0构建小分子-靶点网络图,用DAVID 软件分析SE、BE、GE特有抗脑缺血靶点的GO功能富集和KEGG通路分析.采用Autodock Vina软件对SE、BE、GE与抗脑缺血共同靶点分别进行对接研究,根据受体与配体的结合能和抑制浓度排序,选择最佳的靶点蛋白.结果 SE、BE、GE分别预测出30、59、35个靶蛋白,SE与BE共同抗脑缺血疾病靶点有PIK3CG、CYPlA2、VEGFA、ALOX5、PTGS2,SE与GE共同抗脑缺血靶点为PTGS2.分子对接结果显示受体PTGS2与SE、BE、GE对接结合能及抑制浓度相对较低.GO功能富集结果显示BE-SE共同靶点主要分布于细胞质、细胞器膜、内质网膜等部位,具有与金属离子、阳离子结合功能及催化、氧化还原酶活性,参与细胞脂质、羧酸、含氧酸、有机酸代谢及脂肪酸合成等过程有关;KEGG分析结果显示受体PTGS2主要作用于花生四烯酸代谢通路和VEGF信号通路,BE与GE配伍治疗脑缺血疾病通过抑制PTGS2 (COX-2)和VEGF蛋白的表达,从而减轻炎症因子造成的脑组织损伤并改善血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)的通透性发挥脑保护作用.结论 预测了BE与GE配伍治疗脑缺血疾病的潜在靶点,初步验证了治疗脑缺血疾病的作用机制,为进一步深入研究BE与GE配伍治疗脑缺血作用机制提供参考,也为下一步合成新的衍生物提供基础.

目的 以京尼平苷为原料通过还原胺化反应合成拟生物碱的方法.方法 京尼平与胺类化合物在氰基硼氢化钠存在下进行还原反应:京尼平与芳基乙胺的甲醇溶液混合后,加入过量氰基硼氢化钠,放置室温下反应3d,产物经石油醚-异丙醇-二乙胺,石油醚-乙酸乙酯等洗脱分离.结果 合成共得到9个拟生物碱并对部分拟生物碱进行活性筛选,找到治疗Ⅱ型糖尿病的PTP1B抑制剂.结论 部分受试化合物对PTP1B有抑制作用.一系列活性衍生物的获得为化合物结构及其生物活性间的构效关系研究打下了基础,有利于寻找具有更高活性的PTP1B抑制剂.

栀子苷及京尼平是我国首批药食两用药材栀子的主要成分,具有广泛的药理活性和临床应用价值,在长期临床应用中尚未见到严重的不良事件报道.但是近年来的动物实验及细胞实验报道栀子苷有剂量依赖的肝毒性,且其体内衍生物京尼平较栀子苷的毒性效应更甚.现从栀子苷及京尼平的结构、体内代谢、动物实验中的肝毒性效应,栀子苷及京尼平通过选择性抑制CYP450酶系、诱导过氧化损伤、诱导肝实质细胞凋亡、影响胆红素代谢及胆汁酸合成与运输从而产生肝损伤等方面进行总结,并提出人和动物之间是否存在毒性反应差异等问题,以期临床关注栀子的安全性评价,促进其进一步的深入研究.

肝癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,病因复杂,发病机制尚不明晰.中药药理学研究显示,中药及其活性成分能够通过多种途径发挥抗肝癌作用,本文综述了近年来中药及其活性成分在肝癌治疗中的作用机制研究的文献,发现蟾毒灵、地锦草及艾叶精油可通过干预不同信号途径抑制肝癌细胞增殖;高三尖杉酯碱和小檗碱可阻滞肝癌细胞的细胞周期;清洁扶正颗粒、姜黄素衍生物C086和苦参碱可诱导肝癌细胞凋亡;小檗碱和抑瘤饮可抑制肝癌细胞的侵袭和迁移;异槲皮苷和蟾酥硫宁可诱导肝癌细胞自噬;京尼平苷、玉屏风散和天冬多糖可抑制肝癌血管形成;斑蝥素和苦杏仁苷可增强肝癌患者的免疫功能;AA(亚洲酸)联合NG(柚皮素)和钩藤生物碱可逆转肝癌细胞的多药耐药作用.可见,中药及其活性成分不但能够抑制肝癌细胞的增殖、促进肝癌细胞的凋亡,而且能够抑制肝癌细胞的侵袭和转移、提高肝癌患者的机体免疫力、改善肝癌细胞的多药耐药,实现了从多层次、多环节、多途径、多靶点发挥抗肝癌的作用.