含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，异常表达的SHP2参与了包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种恶性肿瘤的发生、发展和耐药。对SHP2的深入研究有助于揭示当前肺癌对多种药物产生耐药的机制，为挖掘潜在的干预靶点提供新的视角。研究证实SHP2与NSCLC的顺铂耐药、分子靶向治疗耐药、免疫检测点抑制剂耐药、放疗抵抗均密切相关。近年来，基于SHP2为靶点研发的变构抑制剂如SHP099、RMC-4630、TNO155、PF-07284892、JAB-3312等发展迅速，多项临床研究数据也初步证实上述治疗药物的有效性和安全性。然而，一些已进入临床试验阶段SHP2抑制剂效果并不如预期，还需要更多结果进一步证实，同时，SHP2抑制所引起的潜在不良反应及毒性也值得关注。SHP2已经成为克服NSCLC耐药、提升联合治疗效果的新靶点、新方向。

由PTPN11基因编码的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology 2 domain-con-taining protein tyrosine phosphatase,SHP2)是细胞关键调节因子蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phospha-tase,PTP)家族的一员,在多种恶性肿瘤中高表达.一方面,SHP2通过介导RAS-MAPK,PI3K-AKT和JAK-STAT等信号通路调节肿瘤细胞的生理功能.另一方面,在肿瘤微环境中,SHP2与免疫抑制受体[如程序性死亡受体 1(programmed death-1,PD-1)、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)等]结合,调节免疫细胞的功能,造成免疫微环境的抑制性.因此,SHP2在肿瘤中具有调节肿瘤细胞和免疫微环境的双重功能,提示其为极具价值的肿瘤治疗靶点.近年来,大量具有成药潜力的SHP2抑制剂进入临床试验,为肿瘤靶向治疗提供新的可能.目前SHP2抑制剂的研究已经取得一定成果,但仍存在较多耐药性、非特异性和毒性等问题.因此,需进一步研究SHP2抑制剂的成药性和靶向策略.本文对S HP2参与信号通路的调控机制和其在肿瘤和免疫微环境中的作用进行总结,并对S H P2抑制剂及其临床研究进展进行综述.

目的 探究含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)对系统性硬皮病(SSc)小鼠炎性反应及纤维化病变的影响,及其作用机制.方法 将40只小鼠随机分为空白组、模型组和低、高剂量实验组,每组10只.除空白组外,其余3组小鼠均皮下注射博来霉素建立SSc模型.造模成功后,低、高剂量实验组分别腹腔注射2.5和5.0 mg·kg-1 PHPS1;空白组和模型组均腹腔注射等量的0.9％NaCl.4组小鼠每天给药1次,连续给药20 d.用免疫荧光染色法检测巨噬细胞浸润情况,用流式细胞术测定巨噬细胞极化情况,用实时荧光定量聚合酶链反应法检测M1型巨噬细胞肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)与M2型巨噬细胞重组人精氨酸酶1(Arg-1)、转化生长因子-β(TGF-β)的表达水平.结果 高剂量实验组和模型组、空白组的外周血F4/80+CD86+标记的M1型巨噬细胞比例分别为(16.81±1.59)％、(36.95±3.54)％和(1.70±0.15)％,F4/80+CD206+标记的 M2 型巨噬细胞比例分别为(18.49±1.76)％、(2.99±0.27)％和(16.62±1.49)％;上述 3 组皮肤组织中巨噬细胞标记物F4/80相对荧光强度分别为1.46±0.13、2.14±0.19和 1.00±0.04,TNF-α mRNA 分别为 2.09±0.20、3.54±0.34 和 1.00±0.05,iNOS mRNA 分别为 1.63±0.15、3.28±0.31 和 1.00±0.04,Arg-1 mRNA 分别为 0.75±0.07、0.38±0.03 和 1.00±0.06,TGF-β mRNA 分别为 0.79±0.08、0.41±0.04和1.00±0.04;上述3组肺组织中TNF-α mRNA分别为1.46±0.14、2.61±0.25 和 1.00±0.04,iNOS mRNA 分别为 1.53±0.15、2.82±0.29和 1.00±0.03,Arg-1 mRNA 分别为 0.67±0.07、0.31±0.03 和1.00±0.05,TGF-β mRNA 分别为 0.71±0.07、0.39±0.04 和 1.00±0.05.高剂量实验组的上述指标与模型组相比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 SHP2抑制剂作用于SSc小鼠能够改善其皮肤组织和肺组织的炎性损伤及纤维化,该作用与调控巨噬细胞极化相关.

细胞进行各项代谢活动都离不开细胞内外的信号转导,这些信号转导的过程大多是通过各种介质间的相互作用实现的.磷酸化和去磷酸化是蛋白质常见的化学修饰之一.蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)非受体(PTPN)11型基因编码的Src同源酪氨酸磷酸酶(SHP)-2包含N末端的两个Src结构域和C末端的1个PTP结构域,在静息条件下SH2催化结构域被自我抑制.SHP-2可在所有哺乳动物细胞中发现,它与造血细胞特异性SHP-1磷酸酶具有相似的结构和高度同源性,作用于多种生长因子、细胞因子和酪氨酸激酶的下游,在细胞的迁移、分化、存活和代谢活动中起着不可或缺的作用.

目的 探讨B7同源物5(B7-H5)在结直肠癌患者组织中的表达、临床意义和生物学功能.方法 收集手术切除的结直肠癌患者癌组织及癌旁组织的石蜡标本69例,通过免疫组织化学染色法观察B7-H5蛋白的表达情况,分析B7-H5表达与患者临床病理因素之间的关系.利用预测相互作用的GeneMANIA程序获得与B7-H5存在相互作用的蛋白并构建蛋白相互作用网络图.使用基因功能注释分析工具Metascape数据库对B7-H5及相互作用蛋白进行基因本体(GO)生物学功能和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析.结果 结直肠癌患者癌组织中B7-H5表达水平显著高于癌旁组织;B7-H5表达水平与患者的性别、年龄、肿瘤部位无明显相关性;与肿瘤临床分期和淋巴结转移情况呈显著正相关.GeneMANIA数据库显示B7-H5与半乳糖凝集素9(LGALS9)、含双PH结构域ArfGTP酶激活蛋白2(ADAP2)、Ras和Rab相互作用蛋白3(RIN3)、1号染色体可读框162 (C1 orf162)、Src酪氨酸激酶家族原癌基因FGR等20个蛋白相互作用.GO生物学功能富集显示B7-H5蛋白集参与跨膜受体蛋白酪氨酸激酶信号通路、胞吐调控作用、淋巴细胞活化负调控、过氧化物代谢过程、磷脂酰肌醇磷酸盐结 合、肽链内切酶活性调控、天然免疫调控和酶激活物活性调节.KEGG信号通路富集分析显示B7-H5蛋白集参与磷酸酪氨酸相互作用结构域/蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PID/PTP1B)通路、PID/白细胞介素8/CXC趋化因子受体1(PID/IL-8/CXCR1)通路和破骨细胞分化等信号通路.结论 结直肠癌组织中B7-H5表达增高且与淋巴结转移和临床分期相关.此外,B7-H5蛋白集涉及细胞代谢、天然免疫和肿瘤免疫逃逸等过程.

目的 探讨炎症环境下含有Src同源结构域2的蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology?2 domain contain?ing protein tyrosine phosphatase?2,SHP2)对人牙周膜干细胞(human periodontal ligament stem cells,hPDLSCs)增殖及成骨分化的调节作用和相关机制,为牙周炎治疗提供新的靶点.方法 使用慢病毒感染构建敲低SHP2基因的hPDLSCs细胞系,通过RT?qPCR、Western blot验证SHP2的敲低水平;使用肿瘤坏死因子?α(tumor necro?sis factor?α,TNF?α)和白细胞介素?1β(interleukin?1β,IL?1β)在体外模拟炎症环境;CCK?8检测正常及炎症条件下敲低SHP2对hPDLSCs增殖的影响;碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)染色、ALP活性检测、ARS染色、RT?qPCR以及Western blot检测成骨指标;Western blot检测敲低SHP2在炎症条件下,对丝裂原活化蛋白激酶/核因子κB(mitogen-activated protein kinase/nuclear factor-κB,MAPK/NF-κB)通路蛋白的影响.结果 慢病毒感染细胞72 h后在荧光显微镜下显示出明显的绿色荧光,测得SHP2 shRNA重组慢病毒的滴度为2.9×108 TU/mL;Western blot及RT?qPCR检测发现,SHP2敲低组的SHP2蛋白及基因的表达显著降低(P<0.001);在正常条件下,敲低SHP2在一定程度上抑制了hPDLSCs的增殖;敲低SHP2后,hPDLSCs的早期成骨指标增高,包括ALP活性显著增高,ALP和COL?1的表达增加(P<0.05),然而敲低SHP2对hPDLSCs最终产生钙结节的量无明显影响.在TNF?α和IL?1β诱导的炎症环境下,敲低SHP2对hPDLSCs的增殖无明显影响(P>0.05),敲低SHP2后,hPDLSCs成骨相关指标均增加(P<0.05),钙结节形成的量增多(P<0.05);炎症环境下,敲低SHP2后,hPDLSCs中p65的磷酸化和IκB?α的降解降低,并且NF?κB上游MAPK通路蛋白p?p38和p?JNK的表达降低(P<0.05).结论 炎症环境下,敲低SHP2对hPDLSCs的增殖无明显影响,但可通过抑制MAPK/NF?κB通路促进hPDLSCs成骨分化.

免疫治疗和靶向治疗是目前抗肿瘤精准治疗的主要方式,但耐药性的出现导致一些肿瘤患者无法从临床治疗中获益.含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology 2 domain-containing pro-tein tyrosine phosphatase 2,SHP2)参与细胞内多种级联信号通路.基于底物特异性的SHP2在不同组织类型的背景下,发挥着促癌或者抑癌的重要作用.近几年随着多种新开发的SHP2变构抑制剂的出现,SHP2已成为一些肿瘤的潜在药物靶点.对一些临床前癌症模型的研究表明,SHP2变构抑制剂与其他靶向药和/或免疫检查点阻断剂联合使用是精准治疗耐药癌症的一种很有前景的策略.本文主要综述了近年来SHP2在肿瘤和免疫细胞中的作用机制、在临床前模型中的肿瘤靶向和免疫治疗研究以及SHP2抑制剂在临床试验中的研究进展.

包含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)是目前唯一被证实具有促癌作用的细胞质蛋白酪氨酸磷酸酶,在多种恶性肿瘤中高表达.SHP2可以通过介导受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase,RTK)下游的RAS/ERK、PI3K/Akt和JAK/STAT等信号通路促进肿瘤发生发展,影响肿瘤预后.同时,SHP2参与调控PD-1/PD-L1、CTLA-4、BLTA和TIGIT等免疫检查点信号通路,对于肿瘤微环境中各种免疫细胞都有重要的调节作用.靶向SHP2不仅可以通过抑制RTK下游信号通路,还可以通过改善免疫微环境治疗恶性肿瘤.因此,SHP2具有免疫与靶向双重治疗肿瘤的功能,作为抗肿瘤治疗的靶点展现出极高的潜能与价值.

空气污染是我国乃至全球最重要的环境问题之一,也是影响人类健康的重大公共卫生问题.随着减排等计划的实施,近年来我国空气污染情况有所改善,但仍远高于世界卫生组织的指导水平.大量流行病学与毒理学研究表明短期或长期的空气污染暴露与呼吸系统疾病、心血管系统疾病、代谢性疾病等密切相关,而白细胞介素-6(IL-6)作为一种经典的炎症因子在其中可能发挥着重要的作用.研究发现,IL-6与白细胞介素-6受体(IL-6R)结合后会募集激活糖蛋白130(gp130),进而形成IL-6/IL-6R/gp130复合物,之后在gp130的胞质域中触发非受体酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子、含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2/促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B三种信号通路进而参与到多种生理病理过程中.通过对IL-6信号通路以及近年来关于其在空气污染致不良健康效应中的作用机制研究进行系统梳理,有望为未来相关防治政策的提出提供依据.

结直肠癌(CRC)作为威胁人类生命最常见的恶性肿瘤之一,其严重影响了患者的生活质量.含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)是一种由PTPN11基因编码的非受体酪氨酸磷酸酶,广泛表达于多种组织和细胞中.近年来,SHP2是癌症领域中备受关注的焦点,已经被证实为结直肠癌的促进因子.目前已有的研究表明,肿瘤微环境中,SHP2在调节免疫细胞功能和炎症性结直肠癌中发挥着重要作用;随着SHP2变构抑制剂的出现,SHP2成为了结直肠癌患者潜在的用药靶点,并且SHP2变构抑制剂的临床试验效果已经展现出了显著的抗结直肠癌治疗的优势.本文针对SHP2在结直肠癌中的角色,对SHP2在结构与功能、抗肿瘤微环境中的作用以及SHP2变构抑制剂在结直肠癌中的治疗策略进行综述.