目的:以钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)缺陷病为核心，探讨血清胆汁酸谱分析在协助该病诊断及其鉴别诊断中的价值。方法:收集整理并分析2015年4月初至2021年12月底暨南大学附属第一医院儿科诊治的66例胆汁淤积性肝病（CLDs）患者的临床资料，包括NTCP缺陷病患者32例(成人16例，儿童16例)、希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）16例、Alagille综合征8例，胆道闭锁10例。同时设立成人和小儿健康对照组（各15例）。通过超高效液相色谱-串联质谱技术对研究对象血清胆汁酸成分进行定性定量分析，利用统计学SPSS 19.0及GraphPad Prism 5.0软件对数据进行作图和比较。用 t检验、Wilcoxon秩和检验、Kruskal-Wallis H检验等统计学方法，比较NTCP缺陷病与相应健康对照组以及NTCP缺陷病与其他CLDs患儿的临床及胆汁酸谱之间的差异。 结果:与健康对照相比，NTCP缺陷病患者总结合型胆汁酸、总初级胆汁酸、总次级胆汁酸，以及甘氨胆酸、牛磺胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸等水平均升高（ P < 0.05）；与NTCP缺陷病成人患者相比，NTCP缺陷病患儿血清总结合型胆汁酸和总初级胆汁酸水平均明显升高（ P < 0.05）；NTCP缺陷病患儿血清牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨猪胆酸、牛磺猪胆酸和牛磺α鼠胆酸水平明显升高，但甘氨脱氧胆酸、甘氨石胆酸、石胆酸等胆汁酸降低（ P < 0.05）；NTCP缺陷病患儿血清中石胆酸、脱氧胆酸和猪脱氧胆酸等次级胆汁酸水平明显高于NICCD、Alagille综合征和胆道闭锁等其他CLDs组（ P < 0.05）；总初级胆汁酸/总次级胆汁酸、总结合型胆汁酸/总未结合型胆汁酸，以及牛磺胆酸、血清牛磺鹅脱氧胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸等指标可有效鉴别NTCP缺陷病和其他非NTCP缺陷病CLDs患儿。 结论:证实血清胆汁酸谱分析对于协助NTCP缺陷病的诊断和鉴别诊断具有重要参考价值，深化了对NTCP缺陷病等CLDs患者血清胆汁酸谱变化特征的科学认识，为深入理解其发病机制提供了代谢组学依据，同时为后续深入研究提供了线索和思路。

目的:对1例脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA)合并希特林蛋白缺乏症的患儿及家系进行基因变异检测和生物信息学分析。方法:应用目标序列捕获高通量二代测序技术对该患儿进行全外显子测序，在确定先证者的致病基因型后，应用Sanger测序法进行验证，同时检测患儿直系亲属的变异情况；通过多重连接探针扩增杂交技术运用探针P060检测患儿的 SMN基因。 结果:患儿检测出 SMN1基因第7和8外显子纯合缺失，其父母为携带者；患儿 SLA25A13基因存在复合杂合变异c.1737G>A和IVS16ins3kb。此外，患儿还检测出 POLG基因存在复合杂合变异c.948G>A和c.2693T>C，父母均为携带者。 结论:SLC25A13基因变异导致患儿希特林蛋白质缺陷，进而引起新生儿肝内胆汁淤积症，且患儿同时患有SMA。此外， POLG基因c.948G>A和c.2693T>C的复合杂合变异可能导致患者发生线粒体DNA缺失综合征4A型，但不排除其他线粒体疾病的发生。

希特林蛋白缺陷病(citrin deficiency,CD)是一种因SLC25A 13基因表达异常导致的Citrin功能缺陷,进而造成一系列生化代谢紊乱,导致出现临床症状和体征的常染色体单基因隐性遗传性疾病[1].该病最先见于日本,由Ohura等人命名,近年来在中国、韩国、越南、以色列、捷克、英国和泰国等亚洲及欧洲国家均有报道[2-3].目前,全世界已发现100余种SLC25A13基因突变,其中以851 del4、IVS6+ 5G＞A、1638ins23和IVS16ins3kb 4种突变最为常见,占80％以上[4-5].CD可分为3种类型:(1)Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intra-hepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD):其发病率为1/34000～1/17000,男女比例无明显差异,大部分患儿预后较好[4,6-7].

目的 探讨1例希特林缺陷病患儿的临床及遗传学特征.方法 整理分析患儿临床资料,提取患儿及其父母外周血DNA标本,采用靶向外显子测序检测致病突变,并通过一代测序进行验证.提取患儿外周血淋巴细胞mRNA,通过逆转录-PCR、cDNA克隆和Sanger测序等技术,分析新突变对SLC25A13转录产物的影响.结果 患儿为SLC25 A13突变c.845_c.848+ 1delG和c.1841+ 3_1841+4delAA复合杂合子,后一突变尚未见文献报道,克隆结果证实该突变造成mRNA异常剪接,形成异常转录子[r.1841_1842ins1841+1_1841+67;1841+3_c.1841+4del].结论 本研究通过传统DNA分析方法结合cDNA克隆技术,发现了新突变c.1841+ 3_1841+ 4delAA及其异常剪接变异体,为患儿希特林缺陷病确诊提供了实验依据,同时扩展了SLC25A13基因突变谱.

希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)是一种由SLC25A13基因突变,位于肝细胞线粒体内膜的希特林蛋白功能不足而形成的遗传代谢病.NICCD发病病理生理关键是肝细胞能量缺乏;除了胆小管膜上一系列载体蛋白,肝细胞基侧膜上NTCP、mEH、OATPs、MRP3、MRP4和Ostα/β等载体蛋白转运功能也可能受此影响而加重胆汁淤积及生化代谢异常.

目的:探讨1例希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床和分子遗传学特征.方法:整理分析患儿临床资料,提取患儿及其父母外周血DNA标本,采用高通量测序检测致病突变,通过Sanger测序验证阳性发现,并根据ACMG指南和标准,分析新变异的致病性.结果:患儿为1.5月龄女婴,因发现皮肤黄染1月余入院.体检发现皮肤巩膜黄染,肝右肋下1 cm,质软.生化检查示血清总胆汁酸、直接胆红素、γ-谷氨酰转肽酶、甲胎蛋白等水平升高,伴低蛋白血症、凝血功能障碍和贫血.诊断为胆汁淤积症.遗传学分析发现患儿为SLC25A13基因c.852_855del与c.1314-4144_c.1452+3373del7658bp的复合杂合子;前者为母源性致病性变异,后者导致整个外显子14缺失,为父源性新变异,根据ACMG标准判定为致病性变异,病因诊断NICCD.经更换无乳糖并强化中链甘油胆汁的配方奶粉喂养,患儿病情迅速好转.结论:通过分析1例NICCD患儿的临床和分子遗传学特征,识别一个长达7658bp的SLC25A13基因缺失变异,扩展了SLC25A13突变谱,为NICCD确诊和遗传咨询提供了新的分子标记物.