目的 探讨儿童自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型(APS-Ⅰ)临床特征及AIRE基因变异.方法 回顾分析河南省儿童医院2019年5—10月收治的2例APS-Ⅰ病儿临床资料,并复习相关文献,对已报道中国儿童APS-Ⅰ临床表型及基因型进行总结.结果 2例男性APS-Ⅰ病儿,病例1,12岁,3岁慢性念珠菌感染,12岁重度贫血;病例2,15岁,7岁甲状旁腺功能减退,8岁慢性念珠菌感染,15岁肾上腺皮质功能减退症和重度贫血.高通量测序提示AIRE基因变异,病例1为c.44G>A(p.R15H)和c.1036C>T(p.Q346*)杂合突变,病例2为c.38T>C(p.L13P)和c.1400+2T>C杂合突变,其中c.1036C>T(p.Q346*)和c.1400+2T>C为HGMD及ClinVar数据库未报道过的变异位点,经美国人类遗传学和基因组学医学学会(ACMG)指南评估分别为疑似致病及致病变异.2例病儿给予药物治疗后临床症状缓解.分别检索PubMed、万方和CNKI数据库,共检索到22例确诊为APS-Ⅰ中国病儿,包括本研究2例,共24例,其中15例基因诊断,有14种基因变异,无热点变异,9例临床诊断.结论 新的变异位点扩大了AIRE基因变异谱,APS-Ⅰ临床表现多样,且出现时间跨度大,相关抗体及AIRE基因检测有助于疾病早期诊断,多学科诊疗提供个体化的治疗策略.

1例慢性皮肤黏膜念珠菌病合并1型糖尿病7岁女童患者就诊于儿科，分析其临床特点及治疗过程，并抽提其与父母的基因组DNA，高通量测序并用Sanger测序验证。该患者出现真菌性肺炎、支气管扩张、血清铁减低、甲状旁腺激素水平下降。氟康唑联合抗生素及丙球治疗，规律使用胰岛素、糖尿病饮食，能减缓病情发展。该患者基因检测证实信号转导与转录激活因子1（STAT1）基因存在杂合错义新生突变c.1154C>T，P.Thr385Met，提示STAT1基因突变是导致慢性皮肤黏膜念珠菌病合并1型糖尿病原因之一，少数患者甲状旁腺激素可下降，基因检测有助于早期诊断。

2例患儿分别为7岁3月龄男童、1岁3月龄女童，分别以“反复咳嗽、咳痰、吞咽困难”和“发热、左侧腋下淋巴结肿大、口腔溃疡”起病。例1主要表现为反复肺炎、中耳炎、支气管扩张、慢性皮肤黏膜念珠菌病和身材矮小，例2主要表现为全身播散性结核病和口腔念珠菌病。2例患儿均有血液系统表现，例1既往有噬血细胞综合征病史，入院后血细胞分析示贫血，例2全血细胞减少，直接抗人球蛋白实验和抗血小板抗体阳性；2例患儿c-ANCA均阳性，例2胰岛素自身抗体及胰岛细胞抗体阳性。2例患儿基因检测均为STAT1基因杂合变异，核苷酸变化为c.1154 C>T，氨基酸改变p.T385M，诊断为STAT1基因功能获得性变异免疫缺陷。

慢性皮肤黏膜念珠菌病的疾病特征为指甲、皮肤、口腔和生殖道黏膜的反复或持续白色念珠菌感染,本病临床较少见.本病例患儿主要表现为反复口腔念珠菌病、低体重、生长迟缓,入院查体提示肝、脾、淋巴结肿大,化验提示血三系偏低、低纤维蛋白原血症、高甘油三酯血症、高铁蛋白、NK细胞活性低,骨髓涂片提示噬血性细胞可见,静脉血宏基因组二代测序、血培养、骨髓培养均提示白色念珠菌感染.患儿全外显子测序发现STAT1基因杂合错义变异c.1154C＞T(p.Thr385Met),为自发变异.诊断为STAT1基因功能获得性突变致慢性皮肤黏膜念珠菌病继发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症.先后予卡泊芬净、氟康唑抗感染治疗,住院治疗5周后出院,随访1年余未见复发及后遗症.

慢性黏膜皮肤念珠菌病(CMCD)是一种特殊类型的念珠菌感染,被认为是免疫缺陷相关性疾病,其发病机制复杂,治疗较为棘手.常规抗真菌药物已不能满足临床上对该病的治疗需求.随着研究发展,一些新型分子制剂对CMCD的治疗表现出巨大潜力.本文回顾了目前国内外对CMCD的治疗现状及未来的发展方向,以期为临床医生提供多重选择.

慢性皮肤黏膜念珠菌病(CMC)特征为持续或反复指甲、皮肤、口腔或生殖道黏膜白色念珠菌感染,可由各种免疫内在缺陷引起.CMC可见于T淋巴细胞免疫缺陷病、高IgE综合征、白细胞介素(IL)-12p40和IL-12受体β1(IL-12Rβ1)缺陷、Caspase募集结构域9缺陷和自身免疫性多内分泌病念珠菌病外胚层发育不良.CMC的发病机制提示IL-17A、IL-17F、IL-22免疫受损.常染色体隐性遗传IL-17RA缺陷,显性负调节的IL-17F突变是孤立的CMC(CMCD)的病因.近一半的CMCD患者由功能获得性信号转导和转录活化子1突变所致.患者还有细菌感染、病毒感染、自身免疫和炎症疾病等,提示具有广阔的临床异质性.

目的 总结慢性皮肤黏膜念珠菌患儿(CMC)的临床特点及诊治要点.方法 对深圳市儿童医院肾脏免疫科2014年2月24日收治的1例CMC患儿的症状、体征、实验室检查、基因诊断结果、治疗过程进行分析,并进行相关文献复习.结果 患儿,男,14岁.出生后不久即出现反复的口腔黏膜念珠菌感染,随后渐出现皮肤、甲床的念珠菌感染,抗真菌药物能控制,但易反复,4年前逐渐出现自身免疫性贫血、血小板减少、白细胞减少、蛋白尿、甲状腺功能减低等自身免疫反应,予激素及环孢素治疗,血细胞减少可恢复正常,减量后又复发.基因检测证实为STAT1基因功能获得性基因突变.住院过程中先后出现噬血细胞综合征、造血功能停滞等,先后输注洗涤红细胞13次和血小板3次,并给予大剂量地塞米松联合环孢素治疗,效果差,且合并严重感染,重组人粒细胞集落刺激因子联合地塞米松和环孢素治疗后,患儿外周血和骨髓象逐渐恢复正常.检索PubMed数据库中CMC报道824篇,有关STAT1基因突变的39篇,报告约120例.国内报道1例3岁STAT1突变所致CMC患儿,主要表现为反复皮肤黏膜真菌感染.结论 STAT1基因功能获得性突变是导致CMC的原因之一,少数患儿可表现为以血细胞减少为突出表现的自身免疫反应,对CMC合并血液系统自身免疫反应应高度警惕本病,基因诊断有助早期诊断.

自身免疫性多内分泌腺病综合征 1 型( polyglandular autoimmune syndrome type 1, PAS1) , 亦被称为自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良( autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectoderm dystrophy, APECED)综合征,是一种罕见的常染色体隐性遗传病,由自身免疫调节基因(autoimmune regulator AIRE)突变导致[1-2]. 该基因编码的蛋白在调节组织限制性外周抗原的表达和随后的自身反应性T细胞的阴性选择方面发挥重要作用[3]. PAS1型通常在儿童期或青春期早期发病,典型临床表现为慢性皮肤黏膜念珠菌病、甲状旁腺功能减退和原发性肾上腺皮质功能减退症( Addison病) [2,4].

目的 分析STAT1功能获得性儿童慢性皮肤黏膜念珠菌病(CMC)的临床特点、生化及免疫学检查结果.方法 回顾分析2016—2019年经基因检查确诊的5例CMC患儿的临床资料.结果 5例患者,男4例,女1例,平均发病年龄(4.2±3.6)月龄(1～10月龄).5例患儿均有黏膜感染,4例反复呼吸道感染,4例皮肤感染,3例指趾甲反复念珠菌感染,2例桥本甲状腺炎,甲状腺功能低下、甲状旁腺功能减低、肾上腺皮质功能减退、矮小症各1例.5例患儿基因突变位点均为STAT1,分别为c.849G>T、c.988C>A、c.862A>G、c.1154C>T、c.974T>A.5例患儿的IgG、IgE无异常,2例IgA、IgM降低明显.CD3+细胞减少;CD3+CD4+细胞减少、CD19细胞明显减少各1例.5例患儿的血细胞计数均无异常,2例抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化酶抗体明显增高,甲状旁腺激素降低、皮质醇降低各1例.2例G试验阳性,但无侵袭性真菌感染表现.结论 反复皮肤、黏膜、指趾甲念珠菌感染是CMC的重要临床表现,免疫功能筛查有提示意义,须基因检测才能确诊.

慢性皮肤黏膜念珠菌病(chronic mucocutaneous candidiasis,CMC)较为少见,其为一组临床综合征,其特点为慢性复发性、常规抗真菌治疗难以治愈的皮肤、甲及黏膜的念珠菌感染,主要病原菌为白念珠菌.CMC主要为原发性免疫缺陷性疾病,目前分为两大类,最常见的为CMCD(CMC disease,CMCD),念珠菌感染多局限在皮肤黏膜的表面,不合并系统性白念珠菌感染或其他临床症状;系统性CMC(syndromic chronic mucocutaneous candidiasis,SCMC),除存在CMCD的症状外,可同时伴有其他病原菌的感染或系统性的侵袭性真菌感染或伴有其他临床症状.目前认为无论何种类型的原发性CMC均与细胞因子IL-17相关的信号通路分子基因突变致免疫缺陷相关.信号通路某些分子缺陷导致了Th17的增殖分化受阻、IL-17或者IL-22细胞因子分泌减少,或者中和IL-17、IL-22抗体增多等,由此导致了机体对念珠菌或者其他病原菌的易感性增加.在CMC治疗方面,除了应用传统的抗真菌药物如唑类、多烯类及棘白菌素类药物治疗外,生物制剂或者靶基因治疗都提供了可能的新的治疗策略.本文综述了与IL-17信号通路分子先天性免疫缺陷与CMC的相关性研究,并综述了可能的治疗方法和新的治疗靶点.