目的:分析8种人胰腺癌细胞株中常见肿瘤相关基因突变，为胰腺癌基础研究中选择合适的细胞株提供依据。方法:体外培养8种人胰腺癌细胞株(AsPC-1、BxPC-3、Capan-1、Capan-2、MIA PaCa-2、PANC-1、Patu8988和T3M4，均购自美国模式培养物集存库)，采用二代测序技术检测113个肿瘤相关基因突变情况，结合京都基因与基因组百科全书(KEGG)数据库对突变基因进行功能分析。结果:二代测序结果显示，8种人胰腺癌细胞株中共确定36个基因、79个位点发生突变。鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)、肿瘤蛋白P53(TP53)、细胞周期依赖性激酶抑制基因(CDKN2A)和胰腺癌缺失基因(DPC4/SMAD4)在8种胰腺癌细胞株中的突变率分别为87.5%(7/8)、100.0%(8/8)、50.0%(4/8)和37.5%(3/8)。AsPC-1和Capan-1细胞中同时存在上述4个基因的突变，BxPC-3细胞株是KRAS野生型胰腺癌，CDKN2A基因在AsPC-1、Capan-1、Capan-2和Patu8988细胞中检测到突变，而DPC4/SMAD4在AsPC-1、Capan-1和T3M4细胞中发生突变。其他发生率较高的突变基因包括AT丰富结合域1A(ARID1A)基因(AsPC-1、Capan-1、Capan-2、MIA PaCa-2和T3M4发生突变)、环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREBBP)基因(Capan-1、Capan-2、MIA PaCa-2和T3M4发生突变)、NOTCH1(BxPC-3、Capan-2、MIA PaCa-2和T3M4发生突变)、腺瘤性息肉病(APC)基因(AsPC-1、Capan-1和Patu8988发生突变)和E1A结合蛋白P300(EP300)基因(BxPC-3、MIA PaCa-2和T3M4发生突变)。突变基因功能主要涉及Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、细胞周期调控、Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)通路、NOTCH信号通路、染色质重塑复合物家族、转化生长因子β(TGF-β)信号通路、DNA损伤修复、Hedgehog和磷脂酰肌醇3激酶丝氨酸/苏氨酸激酶(PI3K-Akt)信号通路等。结论:8种胰腺癌细胞株具备人胰腺癌组织的基因学特征，不同细胞株具有不同的基因突变特点，实验研究中应根据不同细胞的基因突变情况合理选择细胞株并分析研究结果。

核小体重塑与去乙酰化酶(NuRD)复合物是同时具有组蛋白去乙酰化和染色质重塑活性的独特复合物，在转录调节和DNA损伤修复过程中发挥重要功能。近年研究发现，NuRD复合物在γ珠蛋白的调控中，亦发挥重要作用。NuRD复合物中的多个亚基，如染色质螺旋酶DNA结合蛋白(CHD)、甲基化CpG结合蛋白(MBD)、GATA锌指结合域蛋白(GATAD)2、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)1/2，以及转移相关蛋白(MTA)亚基等，通过不同机制参与沉默γ珠蛋白表达，并且NuRD复合物与其他调控γ珠蛋白表达的转录因子之间亦有相互作用。基于提升γ珠蛋白的表达是治疗β血红蛋白病的策略之一，笔者拟就NuRD复合物及其亚基在γ珠蛋白表达调控中的具体机制的研究进展进行综述，旨在为治疗β血红蛋白病寻找新的分子调控靶点提供参考。

交配型转换/蔗糖不发酵(SWI/SNF)染色质重塑复合物成员基因在近20%的人类肿瘤中发生突变，大多作为抑癌基因发生失活突变，无法直接成为靶向药物治疗的靶点。针对这些突变基因，利用合成致死效应原理，找到并抑制缺陷基因的合成致死靶标，可实现以突变基因作为生物标志物的精准治疗。本文对基于SWI/SNF复合物成员失活突变的合成致死效应在肿瘤治疗中取得的研究进展及应用前景展开综述。目前针对AT丰富结合域1A(ARID1A)、多溴蛋白1(PBRM1)、Brahma相关基因1/Brahma(BRG1/BRM)、蔗糖不发酵蛋白5(SNF5)等亚基失活突变开展了一系列基于合成致死理论的临床前研究，并在多种恶性肿瘤治疗中取得了一定成果，显示出良好的应用前景。

2024年7月10日,浙江大学医学院基础医学院/附属第一医院汪洌教授团队在《细胞报告》(Cell Reports)在线发表了题为"SWI/SNF chromatin remodeling factor BAF60b restrains inflammatory diseases by affecting regulatory T cell migration"的研究论文(DOI:10.1016/j.celrep.2024.114458).该研究揭示了Brg/Brm相关因子60b(BAF60b)作为哺乳动物转换/蔗糖不发酵(SWI/SNF)染色质重塑复合物的一个亚基,在调节性T细胞迁移及炎症抑制中的重要作用及其机制.

开关/蔗糖 -非发酵(switch/sucrose non-ferment-able,SWI/SNF)复合体,在哺乳动物中也称为BAF 复合体,是腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)依赖性染色质重塑复合物超家族的一个亚家族. BAF45 是 BAF 复合体的组成成员,包括 BAF45B (DPF1)、BAF45C(DPF3)、BAF45D(DPF2)以及一个远亲蛋白BAF45A(PHF10) [1].

目的 采用生物信息学方法探讨肾透明细胞癌(KIRC)组织中烷烃羟化酶同源5基因(ALKBH5)mRNA和蛋白的表达及临床意义.方法 下载UCSC Xena数据库和癌症基因组图谱(TCGA)数据库中KIRC、乳头状肾细胞癌(KIRP)、嫌色细胞癌(KICH)的转录组测序(RNAseq)数据、临床病理参数和总生存期数据,并下载基因型和基因表达量关联数据库(GTEx)中对应的正常组织数据.比较KIRC组织及癌旁组织中ALKBH5 mRNA表达水平,分析ALKBH5 mRNA表达水平与不同临床病理学指标的关系;绘制ROC曲线分析ALKBH5 mRNA表达水平对KIRC的诊断价值;利用阿拉巴马大学伯明翰分校癌症数据分析数据库(UALCAN)分析ALKBH5蛋白表达水平与不同临床病理学指标的关系,比较ALKBH5 mRNA表达水平对患者预后的影响;利用LinkedOmics数据库行基因富集分析ALKBH5在KIRC中可能参与的信号通路.结果 与癌旁组织相比,KIRC组织中ALKBH5 mRNA和蛋白均显著高表达(均P＜0.05).不同年龄、种族、病理分期、组织学分级、肿瘤发生部位KIRC患者组织中ALKBH5 mRNA表达水平比较,差异均无统计学意义(均P＞0.05).女性KIRC患者组织中ALKBH5 mRNA和蛋白表达水平均显著高于男性患者(均P＜0.05),A亚型KIRC患者组织中ALKBH5 mRNA表达水平显著高于B亚型患者(P＜0.01).酵母交换型转换/蔗糖不发酵(SWI/SNF)染色质重塑复合物突变组患者ALKBH5蛋白表达水平显著高于SWI/SNF复合物未突变组患者(P＜0.01).ROC曲线分析显示,ALKBH5 mRNA表达水平诊断KIRC的AUC为0.813,显著高于 KIRP(AUC=0.605)和 KICH(AUC=0.707)(均 P＜0.05).相较 ALKBH5 mRNA 低表达组,ALKBH5 mRNA 高表达组总生存率显著升高(P＜0.01);男性KIRC患者ALKBH5 mRNA表达水平与预后无关(P＞0.05),而女性KIRC患者ALKBH5 mRNA高表达组总生存率显著高于低表达组(P＜0.05).富集分析显示,ALKBH5 mRNA表达相关的基因可能参与糖酵解、果糖和甘露糖代谢、氨基酸生物合成等信号通路.结论 ALKBH5 mRNA和蛋白表达水平在KIRC中具有较高的诊断、预后评估价值,可能通过糖酵解信号通路发挥作用.ALKBH5 mRNA可能成为判定KIRC患者预后的分子标志物和新的治疗靶点.

SWI/SNF(SWItch/sucrose non-fermentable)复合物是一类依赖ATP 的染色质重塑复合物,其亚基在肝癌中频繁发生突变或缺失.这些突变或缺失易导致染色质结构和功能异常,进而影响肝癌细胞的生物学行为,并影响肝癌患者对免疫检查点抑制剂治疗的应答反应.本文主要总结了肝癌中SWI/SNF复合物亚基突变与免疫检查点抑制剂治疗应答反应的研究进展,探讨其亚基突变与免疫检查点抑制剂治疗应答率、耐药性和预测标志物的关系,并展望未来的研究方向和临床应用前景.

肿瘤发生和恶化转化过程中导致细胞的异常编程,并由此产生了肿瘤干细胞.肿瘤干细胞具有自我更新和可塑性潜能,是肿瘤起始、转移、耐药和复发的根源.因此,对肿瘤重编程和肿瘤干细胞的研究具有重大科学价值和临床意义.表观遗传调控在肿瘤重编程中发挥重要作用.染色质重塑复合物、组蛋白修饰和非编码RNA等表观遗传机制都参与了癌变重编程.这些表观遗传调控可以调控肿瘤干细胞的自我更新和分化形成新肿瘤的能力.表观遗传调控癌变重编程、肿瘤干细胞自我更新的调控以及针对肿瘤干细胞表观调控机制的靶向治疗等问题,已成为肿瘤生物学研究的重点.现就染色质重塑复合物、组蛋白修饰和非编码RNA对癌变重编程和肿瘤干细胞调控的研究进展进行了综述.

微小染色体维持 (minichromosome maintenance, MCM) 蛋白质家族是DNA复制前复合物的重要组成部分, 在DNA复制启动过程和DNA损伤修复中发挥着重要作用.MCM蛋白质家族成员在转录调节、染色质重塑和检查点应答中也扮演着重要角色.最近研究发现, MCM异常可导致恶性肿瘤的发生发展, 在不同肿瘤 (前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤等) 中呈现异常表达并与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移能力密切相关, MCM蛋白有望作为临床上诊断相关恶性肿瘤及提示其预后的生物学标志物.更为重要的是, MCM蛋白质复合物晶体结构逐步得到解析, 这不仅有利于阐明其生理和病理作用与调控机制, 亦有助于发现靶向MCM的特异性小分子抑制剂, 为新型抗肿瘤药物的研发提供新思路.

白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病,其根本原因是造血干细胞/祖细胞内部遗传物质的结构和功能的改变.DNA不再是影响遗传的唯一物质,针对DNA以外遗传物质的研究越来越深入,科学家发现表观遗传学异常也是白血病发病机制的重要组成部分.表观遗传学涉及DNA、蛋白质 、染色质和RNA等多个水平,而不同水平在调控基因表达上相互关联 、彼此牵制.近年来,染色质重塑已成为肿瘤学表观遗传领域的研究热点,其在基因表达调控中的作用已得到大家公认.本文介绍染色质重塑及复合物分类,与人类疾病特别是白血病的关系,同时讨论染色质重塑研究中存在的不足和应用前景,为白血病的治疗寻求新的方向.