目的:探讨高频重复经颅磁刺激（hrTMS）治疗丘脑痛的短期临床疗效及安全性。方法:前瞻性选择自2022年12月至2023年8月安徽医科大学附属安庆医学中心神经内科收治的41例接受hrTMS治疗的丘脑梗死后中枢性神经痛患者进行研究，依据刺激部位的不同将患者分为干预健侧次级感觉皮层（S2）治疗组（S2组， n=21）与干预健侧初级运动皮层（M1）治疗组（M1组， n=20）。分别于治疗前、伪刺激治疗后第1周末及有效刺激治疗后第1、2、3周末时，对2组患者进行简易McGill问卷评分，应用肌电诱发电位仪监测诱发电位N100波幅，同时观察治疗周期内不良反应发生情况。 结果:（1）与治疗前比较，有效刺激治疗后第2、3周末时S2组患者的感觉项评分、情绪项评分、视觉模拟评分（VAS）、现有痛评分均明显降低，差异均有统计学意义（ P<0.05）。与治疗前比较，有效刺激治疗后第2周末时M1组患者的感觉项评分、VAS评分、现有痛评分均明显降低，第3周末时M1组患者的感觉项评分、情绪项评分、VAS评分、现有痛评分均明显降低，差异均有统计学意义（ P<0.05）。有效刺激治疗后第3周末时，与M1组比较，S2组患者的感觉项评分、情绪项评分、VAS评分、现有痛评分均明显降低[（5.35±0.54）分 vs.（4.86±0.74）分、（3.55±0.69）分 vs.（3.14±0.57）分、（5.50±0.69）分 vs.（5.00±0.78）分、（2.20±0.42）分 vs.（1.81±0.41）分]，差异均有统计学意义（ P<0.05）。（2）与治疗前比较，有效刺激治疗后第2、3周末时S2组、M1组患者的N100波幅均明显升高，差异均有统计学意义（ P<0.05）。有效刺激治疗后第3周末时，与M1组比较，S2组患者的N100波幅明显升高（3.00±0.65 vs. 3.43±0.60），差异有统计学意义（ P<0.05）。（3）2组患者治疗周期内均无癫痫发作、头皮烧灼等不良反应发生，且头痛、耳鸣发生率的差异均无统计学意义（ P>0.05）。 结论:hrTMS刺激健侧S2区或M1区均可有效改善丘脑痛患者的短期疼痛程度且无明显副作用，其中刺激S2区的镇痛效果更好。

目的 观察不同月龄C57BL/6 小鼠大脑皮质不同功能区的微血管构筑,并进行定量分析.方法 采用改良碱性磷酸酶染色法染色C57BL/6 小鼠大脑皮质运动皮质区(初级运动皮层、次级运动皮层)、感觉皮质区(初级体感皮层、次级体感皮层)、视觉皮质区(初级视觉皮层、次级视觉皮层)、听觉皮质区(初级听觉皮层、次级听觉皮层)、嗅觉皮质区(外嗅皮层、内嗅皮层)的微血管形态,OLMPUS BX51 显微镜结合Image-Pro Plus 5.1 进行图像捕获,采用Image-Pro Plus 5.1 软件进行微血管长度密度(mlcrovascular length density,Lv)、微血管表面积密度(microvascular surface area density,Sv)、微血管体积密度(microvascular volume density,Vv)的定量分析.结果 碱性磷酸酶在成年组和老年组的大脑皮质微血管内表达丰富,在幼年组略有表达,而在乳鼠组无表达;软脑膜血管进入皮质的方式分T字形、Y字形、大弧形和小弧形四种;相同年龄不同部位的Lv、Sv和Vv显示运动皮质区、感觉皮质区、视觉皮质区、听觉皮质区、嗅觉皮质区呈现下降趋势,且运动皮质区和感觉皮质区与嗅觉皮质区比较Lv、Sv、Vv微血管密度有统计学意义(P<0.05).老年组的各功能区血管密度均较成年组降低,但无统计学意义(P>0.05).结论 C57BL/6 小鼠大脑皮质不同功能区微血管内碱性磷酸酶的表达随年龄增长而增多,成年时达到峰值,其脑内微血管构筑为脑血管疾病及模型制备提供形态学参数.

当前的躯体感觉感知模型强调感觉信息加工处理的过程是从初级感觉神经元经脊髓再传递到大脑.人们普遍认为心理对感知的影响是发生在脑内某些局部区域.本文主要研究脊髓水平的感觉信息的传入是否直接接受来自大脑皮质的、自上而下的控制.尽管皮质脊髓束(CST)传统上被视为主要运动通路,但是有一群源自初级和次级躯体感觉皮层的皮质脊髓神经元(CSN)通过CST轴突直接投射到脊髓背角.躯体感觉中CSN活性的降低或CST的横断都会选择性地损害小鼠对轻触觉刺激的行为反应,但不改变对伤害性刺激的行为反应.此外,以上对CSN的操控极大地减轻了外周神经病理性疼痛中由触觉引发的异常性疼痛(Allodynia).触觉刺激可以激活躯体感觉CSN,进而通过其皮质脊髓投射促进通过轻触诱发的脊髓背角深层的胆囊收缩素阳性的中间神经元的活动.这种由触觉驱动的脊髓-皮质-脊髓前馈反射致敏环路对于在触觉诱发的异常性疼痛条件下募集脊髓伤害性神经元非常重要.以上研究结果表明,脊髓中正常和病理条件下的触觉信息处理过程直接接受来自皮层的操控,并为神经病理性疼痛的治疗开辟了新思路.

丘脑是疼痛传导通路中重要的脑区之一,疼痛的上行传导与下行调控通路中均有丘脑参与调节.组织损伤和负面情绪(如抑郁)都能引起痛觉敏化,但是否由不同的丘脑环路调控尚不清楚.目的:探讨丘脑调控组织损伤引起的痛敏和抑郁情绪产生痛敏的机制.方法:(1)动物模型:注射完全弗氏佐剂(CFA)建立小鼠慢性炎症痛模型或通过保留性神经损伤(SNI)建立小鼠神经病理性疼痛模型;采用慢性束缚应激(CRS)或慢性不可预测应激(CUS)诱导小鼠出现抑郁样行为的同时引起痛敏;(2)行为学实验:采用von Frey hair纤维丝检测机械痛敏;采用社交行为、悬尾实验和强迫游泳检测抑郁样情绪;(3)记录神经元兴奋性实验:在体电生理(多通道记录神经元放电)、在体钙成像(光纤钙成像记录神经元钙离子浓度实时变化)和离体电生理(脑片膜片钳记录EPSC和IPSC);(4)操控神经元兴奋性实验:通过注射光遗传病毒AAV-DIO-eNpHR-EYFP和化学遗传病毒AAV-DIO-hM4Di-mCherry抑制神经元;注射光遗传病毒AAV-DIO-ChR2-mCherry和化学遗传病毒AAV-DIO-hM3Dq-mCherry激活神经元;(5)丘脑-皮层神经环路操控:在CaMK2-Cre转基因鼠中,分别在背侧丘脑子核团(丘脑后核PO和丘脑束旁核PF)注射顺行跨突触病毒以确定下游脑区;分别在已确定下游脑区中(初级感觉皮层后肢区S1HL和前扣带皮层ACC)注射AAV-DIO-TVA-GFP和AAV-DIO-RVG辅助病毒,表达21天后再联合RV-EvnA-DsRed病毒以实现细胞类型特异性逆行跨突触示踪.结果:(1)背侧丘脑不同子核团调控不同类型的疼痛.在组织损伤(CFA或SNI)导致的疼痛模型鼠中,丘脑的PO谷氨酸能神经元(即POGlu)兴奋性增加.免疫荧光结果提示c-Fos主要表达在POGlu上,而非PFGlu;在体电生理和光纤钙成像结果表明POGlu兴奋性增强;当注射GABAA受体激动剂MUS抑制PO神经元活性后能明显缓解机械疼痛;(2)在抑郁样状态(CRS或CUS)诱导的痛敏模型鼠中,PF神经元(即PFGlu)兴奋性下降,而POGlu神经元兴奋性几乎不变;当注射抗抑郁药paroxetine能够有效缓解痛敏,但对组织损伤引起的疼痛无效;(3)POGlu→S1HLGlu神经环路特异性调控组织损伤下的疼痛.为了进一步揭示背侧丘脑子核团(PO和PF)的神经环路,分别向CaMK2-Cre小鼠的PO及PF区域注射顺行示踪病毒,结果发现POGlu神经元投射到下游的S1HL、未定带、丘脑腹后核、岛叶皮层,而PFGlu神经元投射到下游的ACC、次级躯体感觉皮层、未定带、乳头上核.进一步在S1HL区注射逆行示踪病毒,发现POGlu神经元(而非PF区)与其存在单突触连接.在疼痛模型小鼠中S1HLGlu神经元兴奋性增加,通过光遗传和化学遗传学抑制POGlu后可抑制S1Glu神经元兴奋,同时缓解疼痛;(4)PFGlu→ACCGABA→Glu特异性调控抑郁状态下的疼痛.类似地,通过病毒示踪发现PFGlu能够投射到ACCGlu和ACCGABA能神经元,但更偏向于GABA能神经元.而ACC存在局部微环路,即GABA能神经元调控Glu能神经元,即形成了PFGlu→ACCGABA→Glu神经环路.在CRS或CUS小鼠中,ACCGlu活性增加,放电活动增加,而ACCGABA放电活动降低.当用化学遗传学激活PFGlu后,ACCGABA兴奋性增加,ACCGlu兴奋性降低,同时缓解抑郁和疼痛.光遗传特异性激活PFGlu→ACCGABA→Glu神经环路,能够缓解应激引起的疼痛,但没有缓解抑郁样行为.综上所述,本文揭示了不同的丘脑-皮层神经环路调控不同类型的疼痛,为在临床上实现精准治疗疼痛提供了新的策略.

阐明生理疼痛和社会疼痛脑神经机制的异同可帮助我们理清疼痛的发生和改变机制,提高临床疼痛类别的甄别效率.研究表明,生理疼痛和社会疼痛均需调用参与情感体验(背侧前扣带回、前脑岛)、躯体感觉(后脑岛、次级感觉皮层)以及情绪调节(外侧前额叶皮层)的脑区.然而,生理与社会疼痛在相同脑区的激活区域(背侧前扣带回、背侧前额叶皮层等)存在体素级别的差异,而即使激活重叠的脑区(腹侧前额叶皮层)对两种疼痛的作用效果也并不一致.此外,研究表明社会疼痛的大脑激活模式受到实验范式的影响.未来的研究应优化实验室社会疼痛诱发范式,结合数据驱动的方式考察两种疼痛的脑神经机制差异.