患者，男，23岁，2018年10月14日因双眼视物模糊3年于外院就诊，双眼裸眼视力0.5，最佳矫正视力右眼－0.25 DS/－0.50 DC×5＝0.6，左眼矫正无助；眼压右眼13 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，左眼12 mmHg；考虑诊断为"双眼视神经病变"。图形视觉诱发电位(pattern visual evoked potential，P-VEP)检查示右眼正常，左眼异常。头颅MRI检查示左侧额叶少许脑缺血灶，双眼眼眶未见异常。未检测到线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)3个原发突变位点mtDNA11778、mtDNA14484和mtDNA3460，初步排除Leber遗传性视神经病变及压迫性视神经病变。2019年6月29日患者于广东省人民医院眼科就诊，眼前节照相示双眼晶状体前圆锥样改变(图1A，B)；眼前节光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查证实双眼晶状体前圆锥(图1C，D)。角膜地形图检查示双眼角膜偏薄，右眼瞳孔中心、顶点和最薄点厚度分别为471、470和466 μm，左眼分别为471、471和466 μm，最薄点均在颞下方，角膜前表面和后表面较规则，两子午线曲率差异在正常范围(图1E，F)。右眼角膜内皮细胞计数和六边形细胞比例分别为2 683.7个/mm 2和61%，左眼分别为2 552.7个/mm 2和70%。彩色眼底照相可见双眼黄斑周围点状色素改变(图2A，B)；OCT血流成像(OCT angiography，OCTA)示双眼黄斑无血管区(foveal avascular zone，FAZ)不规则；右眼黄斑旁鼻侧、颞侧、上方和下方视网膜浅层毛细血管密度分别为51.5%、46.3%、46.0%和44.1%，左眼分别为53.9%、51.3%、51.2%和50.6%；右眼鼻侧、颞侧、上方和下方黄斑旁视网膜厚度分别为321、242、275和253 μm，左眼分别为291、238、268和247 μm。双眼黄斑颞侧视网膜明显变薄，主要累及内层(图2C，D)。听力检测：右耳音平均听阈54 dB，骨导纯音平均听阈52 dB，左耳音平均听阈56 dB，骨导纯音平均听阈54 dB，提示双侧感音神经性耳聋。结合患者病史经查阅文献后初步考虑为Alport综合征。2019年7月11日尿常规检测显示红细胞148个/μl、血尿(++)、蛋白尿(+)；尿渗透压+尿位相结果示尿红细胞总数明显升高，为49 500个/ml；尿蛋白定量为0.8 g/24 h。2019年7月25日于肾内科行右侧肾脏穿刺活检术，苏木精－伊红染色和特殊染色三项(PAS、PASM和Masson染色)显示部分肾小球球性硬化，肾小球系膜细胞和基质轻度增生伴局灶内皮细胞增生，基底膜略增厚，毛细血管襻基底膜染色不均一，少数肾小球球囊周纤维化，其内毛细血管襻缺血皱缩，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，多灶状及片状萎缩，肾间质可见较多泡沫样细胞，多灶状及片状炎症细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄；刚果红、氧化刚果红、油红O染色均呈阴性(图3A~D)；免疫荧光未见免疫复合物沉积；α1阳性对照正常；α3肾小球基底膜、肾小管基底膜表达缺失；α5肾小球包曼氏囊表达节段性缺失，肾小球基底膜、肾小管基底膜表达缺失(图3E~G)；电子显微镜检查结果示，肾小球基底膜厚薄不一，基底膜致密层增厚，部分呈撕裂状和蛛网状，足突弥漫融合，未见电子致密物沉积(图3H~J)。明确诊断：Alport综合征。患者尿蛋白/肌酐比明显上升，尿白蛋白增加，经过控制血压(苯磺酸氨氯地平片10 mg，每天1片)和护肾治疗(复方α-酮酸片，每次4片和尿毒清颗粒，每次5 g，均为每天3次)后尿蛋白/肌酐比和尿白蛋白均有下降。目前继续控制血压和护肾治疗，定期门诊复诊。

本文报道1例新生儿线粒体DNA缺失综合征9型患儿，呛奶后出现呼吸心跳骤停，皮肤硬性红肿，需要机械通气，血气分析示严重代谢性酸中毒，反复纠酸后效果差，血氨显著升高，家系全外显子检测显示SUCLG1基因存在复合杂合变异，6~9号外显子大片段缺失及c.40A>G错义变异，分别来自父亲、母亲，家长要求自动出院后患儿死亡。

目的:探讨婴儿Pearson综合征的基因、临床表现、诊断及治疗。方法:回顾分析1例以铁粒幼细胞性贫血为突出表现的Pearson综合征的临床资料。结果:1例3个月2 d患儿，女，因面色苍白2月余就诊，实验室检查示正细胞或大细胞低色素性贫血，骨髓涂片铁染色示环形铁粒幼红细胞占12%。线粒体全基因16 569bp高通量测序检测结果显示：发现与疾病表型相关的高度可疑变异(缺失区域为：chrM：8483-13446)。患儿临床诊断为线粒体DNA缺失综合征、Pearson综合征。临床上采取对症支持治疗。结论:Pearson综合征是一种罕见的线粒体疾病，临床表现较为复杂，涉及多个系统，包括血液系统、胰腺、肝脏、肾脏、肌肉和神经系统等。目前尚无特效治疗方案，预后不良。

目的:对31个甲基丙二酸血症家系进行相关致病基因检测，以明确基因诊断并为家系产前诊断提供依据。方法:针对2017年1月到2019年6月到郑州大学第一附属医院门诊进行咨询的31个甲基丙二酸血症家系，采用高通量测序技术对先证者进行基因变异检测，对致病/疑似致病基因变异进行Sanger测序验证并对先证者父母进行Sanger测序以追踪变异的来源，对只检测到 MMACHC基因杂合变异的先证者用实时荧光定量PCR对 MMACHC基因外显子缺失/重复进行检测。针对检测到致病/疑似致病变异的25个家系，对其中8名孕妇进行产前诊断。 结果:25个家系检测到致病/疑似致病基因变异(检出率80.65%)，3个家系检测到 MMACHC基因存在外显子杂合缺失合并杂合变异(检出率9.67%)，总检出率90.32%，其中18个家系为 MMACHC基因变异(3个家系存在外显子杂合缺失，共12种基因变异，其中1个新变异)，7个家系为 MUT基因复合杂合变异(共11种基因变异，2个新变异)，1个家系为 HCFC1 c．3356C>T(p.Thr1119Ile)半合子变异所致甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸尿症Cb1X型，1个家系为 PCCB基因复合杂合变异所致丙酸血症，1个家系为 SUCLG1基因纯合变异所致线粒体DNA缺失综合征9型。产前诊断结果提示4名胎儿未检测到MMA相关基因致病变异，1例胎儿为 MUT基因杂合变异携带者，3例胎儿为 MACHC基因复合杂合变异患儿。 结论:高通量测序技术可以高效、准确筛选出甲基丙二酸血症及其他代谢病相关致病基因变异，但存在不能检测出致病基因外显子拷贝数异常的局限，其联合实时荧光定量PCR对致病基因外显子拷贝数进行检测能够提高MMA基因变异检出率，明确基因诊断并为相关家系的产前诊断提供指导。

目的:探讨1个线粒体DNA耗竭综合征8A型家系的临床特点和致病基因。方法:对患儿进行全外显子测序筛查潜在的基因变异，Sanger测序进行家系验证，并用PolyPhen-2与PROVEAN软件预测氨基酸变异对蛋白功能的影响。结果:患儿，女，2个月4天，临床表现为喂养困难、呼吸急促、肌张力低下等，实验室辅助检查提示患儿发育落后，肝脏、肾脏和心脏功能均异常，并伴有高乳酸血症，因治疗效果差于3月龄时死亡。测序结果显示患儿的 RRM2B基因存在c.16delA(p.R6Gfs*22)和c.175G>C(p.A59P)复合杂合变异，分别遗传自其父亲和母亲，均为新鉴定的致病性变异。 结论:RRM2B基因的c.16delA(p.R6Gfs*22)和c.175G>C(p.A59P)的复合杂合变异可能是线粒体DNA缺失综合征8A型的致病基因，本研究结果加强了对该类疾病的临床特征和遗传学病因认识，同时扩展了 RRM2B基因变异谱。

本文报道 SUCLG1基因复合杂合突变所致的以轻度甲基丙二酸尿症获诊的新生儿琥珀酰辅酶A连接酶缺乏症1例。患儿生后2 d发病，以"呕吐、拒奶"就诊于山东大学齐鲁医院，血气分析提示代谢性酸中毒及高乳酸血症。实验室检查提示血氨轻度升高、血清转氨酶轻度升高、同型半胱氨酸正常。影像学检查提示脑发育不良及心脏多发畸形。血液氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸谱分析提示甲基丙二酸尿症。行全外显子组测序，结果显示， SUCLG1基因有2个新突变，即c.40A>G(p.M14V)突变和6~9号外显子的杂合缺失，分别来自于患儿母亲和父亲。患儿经扩容、纠酸等治疗，代谢性酸中毒好转，但乳酸持续偏高，出现水肿及呼吸衰竭，家长放弃治疗，出院后死亡。 SUCLG1基因突变可导致琥珀酰辅酶A连接酶缺乏症、线粒体DNA耗竭综合征。该病无特效治疗，对于喂养困难、乳酸酸中毒、多脏器受累的新生儿，应行遗传代谢病筛查，基因检测为确诊手段。

目的:对1例脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA)合并希特林蛋白缺乏症的患儿及家系进行基因变异检测和生物信息学分析。方法:应用目标序列捕获高通量二代测序技术对该患儿进行全外显子测序，在确定先证者的致病基因型后，应用Sanger测序法进行验证，同时检测患儿直系亲属的变异情况；通过多重连接探针扩增杂交技术运用探针P060检测患儿的 SMN基因。 结果:患儿检测出 SMN1基因第7和8外显子纯合缺失，其父母为携带者；患儿 SLA25A13基因存在复合杂合变异c.1737G>A和IVS16ins3kb。此外，患儿还检测出 POLG基因存在复合杂合变异c.948G>A和c.2693T>C，父母均为携带者。 结论:SLC25A13基因变异导致患儿希特林蛋白质缺陷，进而引起新生儿肝内胆汁淤积症，且患儿同时患有SMA。此外， POLG基因c.948G>A和c.2693T>C的复合杂合变异可能导致患者发生线粒体DNA缺失综合征4A型，但不排除其他线粒体疾病的发生。

线粒体脑肌病是由线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)或核DNA 缺陷(突变或缺失)导致线粒体结构和功能异常,从而引起线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍为特点的一组遗传性疾病.该病并不十分罕见,但其表现多样,以脑、骨骼肌受累为主,也可出现听神经病、视神经病、心肌病等表现,可表现为多种综合征,临床上容易出现误诊漏诊,预后不佳.其中,线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS 综合征)为最常见的综合征.本文报道2 例 MELAS 综合征的病例并进行文献复习,对该病的临床特点、 诊断要点进行分析,以提高对该病的认识.

目的 对一个线粒体DNA缺失综合征8A型(MTDPS8A)家系进行致病基因突变及表型分析.方法 应用目标序列捕获加高通量测序技术对1例MDS患者及其父母进行神经肌肉Panel平行测序,在确定先证者的致病基因型后,应用Sanger测序法进行验证,同时检测患者直系亲属的基因型,并用REVEL、MutationTaster与PolyPhen-2软件预测该突变对蛋白功能的影响.结果 患者的RRM2B存在罕见的复合杂合错义突变:c.557A＞G (p.Y196C)和c.424G＞A (p.D142N),导致该基因编码蛋白的第142位和第196位相应氨基酸的改变.这两种突变通过蛋白功能预测都为有害.结论 RRM2B基因的c.424G＞A和c.587A＞G复合杂合突变很有可能是MDS家系的分子发病原因,此基因型与临床表型有相关的部分.

脂肪沉积性肌病(LSM)是一组以脂肪在肌纤维内异常聚集为主要肌肉病理改变的病因异质性疾病.LSM在中国人群中相对常见,经肌肉活体组织检查(活检)证实的脂质沉积下肌病占肌肉活检总数的3％～5％.LSM的病理机制是肌肉组织内脂肪酸氧化代谢障碍.中国人的LSM主要由晚发型多酰基脂酰辅酶A脱氢缺陷(MADD)引起,其分子病理缺陷是电子转运黄素蛋白脱氢酶基因突变.ETFDH c.250G＞A是中国南方最为常见的突变,c.770A＞G和c.1227A＞C在北方和南方均常见.几乎所有的晚发型MADD对核黄素治疗均有明显疗效.在中国,LSM的第二个较为常见的病因是中性脂肪沉积病伴肌病,由编码甘油三酯脂酶的PNPLA2基因突变导致.远端肌群受累和不对称的肌萎缩、肌无力可能提示本病的诊断.少数肉碱转运障碍和其他酰基肉碱脱氢酶缺陷的患者也有可能表现为LSM.某些类型的线粒体病,如线粒体DNA缺失综合征和线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征可能有继发的肌纤维内脂肪聚集.一些皮肌炎和接受激素治疗的患者,肌肉活检可见不同程度的脂肪增多.