核糖体是细胞内蛋白质合成的分子机器，对于各种正常细胞组织的生长发育起着至关重要的作用。越来越多的研究发现，核糖体在很大程度上影响着癌症的发生和发展。在核糖体蛋白(ribosome protein, RPs)和核糖体RNA(ribosome RNA, rRNA)水平以及和核糖体相互作用的蛋白水平上都观察到了核糖体的异质性，表明了特异化核糖体的存在。基于此，某些核糖体改变了蛋白质的表达程序，最终帮助实现癌前状态，这些核糖体被称之为"癌特异化"核糖体。文章回顾了核糖体的生物发生过程和癌症进展的关系，总结了rRNA和RPs在癌症进展中的作用机制。

脓毒症异质性是影响其临床疗效和预后的关键因素。多组学技术和整合功能生物学发展促进了机器学习和智能算法在脓毒症异质性内在分子机制的研究，经转录组、蛋白质组、表观遗传组以及外泌体特征谱等多角度分析，提出了脓毒症内表型概念，使脓毒症可以分为临床亚型、代谢亚型、免疫亚型等。脓毒症内表型认知逐步拓展至诊断、危重度评估、临床研究患者筛选、个体化诊疗等多个层面，为脓毒症精准干预带来新思路。

微型机器人大小约几毫米到几微米，由纳米颗粒或分子物质构成，包括磁控细菌机器人、纳米马达、生物激活螺旋机器人、DNA纳米机器人、软体机器人和液态金属纳米机器人等不同类型，它们通过自给的动力在人体中输送药物、靶向肿瘤、操控细胞并最终清除肿瘤。微型机器人蜂群呈现从自我组织到自主运动的集体行为，未来将成为肿瘤精微治疗的主要方法。

目的 分析阿尔茨海默病(Alzheimer's,AD)免疫相关的生物标志物、发病机制、免疫浸润水平和潜在的靶向药食同源中药.方法 从GEO数据库中下载GSE5281、GSE132903数据集的表达谱,获得AD差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs).采用加权共表达算法鉴定出AD重要模块基因,再从ImmPortPortal数据库获取免疫相关基因(immune-related genes,IRGs),将这些基因取交集得到免疫重要差异基因;随后应用最小绝对收缩和选择算法(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)及机器学习-支持向量机递归特征消除(support vector machine-recursive feature elimination,SVM-RFE)方法进行分析,筛选出AD共同的免疫相关标志物,并通过基因本体(geneontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)、基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)探索生物途径.然后,通过受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线来评估其鉴别能力,并在GSE122063数据集中进行验证.此外,建立临床列线图和曲线进行临床应用评估.基于转录样本中不同细胞类型相对丰度算法(cell-type identification by estimating relative subsets of RNA transcripts,Cibersort)和单样本基因集富集分析(single-sample gene set enrichment analysis,ssGSEA)进行免疫细胞浸润分析.最后,运用Coremine Medical、Herb数据库进行中药和成分分析,并进行分子对接和动力学模拟.结果 共筛选出1 360个DEGs和富半胱氨酸和甘氨酸的蛋白质1(cysteine and glycine rich protein 1,CSRP1)、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、白细胞介素 4 受体(interleukin 4 receptor,IL4R)、生长抑素(somatostatin,SST)、人核因子-κB 抑制蛋白α(nuclear factor-kappa B inhibitor alpha,NFKBIA)5个生物标志物.GO分析显示AD与神经系统发育和细胞发育的正向调节高度相关;KEGG和GSEA富集结果显示AD与B细胞受体信号通路、糖胺聚糖生物合成途径等通路最为密切.免疫浸润分析显示AD脑组织内巨噬细胞、记忆B细胞、中心记忆CD8T细胞等比例上升,初始CD4+T细胞、活化的CD8+T细胞、效应记忆CD8+T细胞比例下降,B2M、CD40等检查位点有明显差异.潜在靶向中药有人参、当归、厚朴花等82种,四气五味以温、寒、平、辛、苦、甘为主,归经以肝、肺、脾、胃经为主,功效以清热、活血、补虚居多.分子对接和动力学模拟显示20(S)-原人参二醇与标志物对接稳定.结论 通过多种方法筛选出了AD的生物标志物,通过富集分析得到了AD相关的生物过程及信号通路,阐释了免疫相关机制,人参、当归、厚朴花等药食同源类中药有望成为AD新药开发的重要来源,为AD发病机制、临床治疗、药物研发提供新的思路.

目的:运用定量结构-活性关系(QSAR)机器学习模型和分子对接技术预测丹参治疗慢性疼痛相关的活性成分,并结合"久病致瘀"理论以及网络药理学探讨丹参治疗慢性疼痛的分子机制.方法:首先通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)和人类基因组数据库(GeneCards)收集丹参化学成分和慢性疼痛作用靶点,筛选核心靶标,通过STRING数据库进行蛋白质相互作用(PPI)网络分析;然后对交集靶标进行基因本体(GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析;最后运用QSAR机器学习模型以及分子对接技术筛选丹参治疗慢性疼痛的活性成分和核心靶点.结果:①筛选获得丹参与慢性疼痛的交集靶标55个、潜在活性成分55个,通过PPI分析发现丝氨酸/苏氨酸激酶1(AKT1)、表皮生长因子受体(EGFR)、白介素(IL)-6等核心靶标;②通过功能富集分析得到细胞组成45个,分子功能87个,生物过程1 450个,信号通路140条,涉及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、IL-17、缺氧诱导因子1(HIF-1)、环磷腺苷(cAMP)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路;③通过QSAR模型和分子对接发现丹参中的鼠尾草呋萘嵌苯、表丹参螺缩酮内脂、salvianan A、异丹参酮Ⅱ和丹酚酸C是治疗慢性疼痛的活性成分.结论:丹参治疗慢性疼痛的活性成分为二萜类化合物,其作用机制可能与调节AKT1介导的信号通路密切相关.

背景:研究表明,脂肪酸代谢基因与类风湿关节炎发展紧密相关,因此基于脂肪酸代谢基因探索类风湿关节炎发病进展具有重要的临床意义.目的:探究脂肪酸代谢基因是否可以作为预测类风湿关节炎进展的可靠生物标志物.方法:从基因表达综合数据库(GEO)下载与滑膜组织相关的基因数据,应用STRING构建蛋白质-蛋白质相互作用网络分析,对其使用Cytoscape进行生物学注释(GO基因本体论)和信号通路富集分析(KEGG京都基因与基因组百科全书).从分子特征数据库(MSigDB)筛选脂肪酸代谢相关基因,使用套索算法和支持向量机的递归特征消除算法筛选潜在生物标志物.通过CIBERSORT算法评估正常人和类风湿关节炎患者的免疫细胞浸润水平.最后,在GSE77298使用受试者工作特征曲线验证脂肪酸代谢相关基因的表达水平.结果与结论:①确定了361个类风湿关节炎差异表达基因,其中13个与报告的脂肪酸代谢相关基因重叠;②基于机器学习算法筛选出5个基因,受试者工作特征曲线显示有5个基因(PCK1、PDK1、PTGS2、PLA2G2D、DPEP2)可以预测类风湿关节炎的发展;③CIBERSORT算法结果表明上述5个基因和活化肥大细胞、中性粒细胞、静息肥大细胞、记忆性静息CD4+ T细胞浸润水平密切相关;④受试者工作特征曲线显示,PLA2G2D和PCK1具有较高的诊断价值;⑤提示脂肪酸代谢相关基因表达特征可作为预测类风湿关节炎临床结果的潜在生物标志物,可进一步提高类风湿关节炎预测的准确性.

2023年9月8日,浙江大学药学院侯廷军教授和谢昌谕教授团队、之江实验室陈广勇研究员和刘扶芮研究员合作在《自然机器智能》(Nature Machine Intelligence)上发表了最新研究成果论文"ResGen is a pocket-aware 3D molecular generation model based on parallel multiscale modelling"(DOI:10.1038/s42256-023-00712-7).研究人员提出了一种以蛋白质口袋为条件的三维分子生成模型ResGen.这一模型采用并行多尺度建模策略,有效捕捉到蛋白靶点与配体间的高层次相互作用,并在计算效率上获得显著提升.该研究突破了之前基于配体的分子生成方法,实现了基于结构的药物智能设计.

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要原因,可能由吸烟、高血压、衰老、肥胖、生物钟紊乱等多因素导致.核糖体作为蛋白质合成的分子机器,维持细胞内蛋白质稳态.文章聚焦于衰老、肥胖和生物钟紊乱对动脉粥样硬化的影响,以及与核糖体新生的关系,为动脉粥样硬化的机制研究和防治提供理论支持.

目的 应用公共数据库挖掘结直肠癌"炎癌转化"过程的关键基因,结合机器学习和神经网络模型的算法优势进行基因筛选,验证关键基因作为预测指标的可行性及免疫相关性,进而预测潜在防治中药.方法 利用基因表达数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)2个GSE66407和GSE166925数据集,筛选由正常结肠到炎症结肠(溃疡性结肠炎),最后进展到肠癌的过程中出现的差异基因;通过构建蛋白质-蛋白质相互作用网络(protein-protein interaction,PPI)进一步筛选核心基因;运用梯度提升机、随机森林和决策树3种分类机器学习算法进行结局的预测学习,将3种机器学习算法筛选出的核心基因取交集,构建深度学习框架下的人工神经网络模型,对模型预测准确性进行内部及外部验证;实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-PCR)联合人蛋白质图谱数据库(Human Protein Atlas,HPA)的免疫组化数据分析关键基因在初发结直肠癌患者癌组织及正常组织中的表达;运用单样本基因集富集分析(single sample gene set enrichment analysis,ssGSEA)算法分析核心基因与免疫细胞之间的关联;通过生存分析筛选对结直肠癌具有预后意义的基因;最后通过核心基因进行相关中药的预测分析.结果 在结直肠炎癌转化全过程中,共鉴定出152个共同的差异基因.这些基因参与肿瘤免疫反应、炎症反应等生物过程;经由3种机器学习算法的筛选,最终确定了 8个核心基因,包括组织金属蛋白酶抑制剂 1(tissue inhibitor of metalloproteinases 1,TIMP1)、基质金属蛋白酶 1(matrix metalloproteinase 1,MMP1)、趋化因子 CXC 配体 13(C-X-Cmotifchemokineligand 13,CXCL13)、普列克底物蛋白(Pleckstrin,PLEK)、颗粒酶 B(granzyme B,GZMB)、CXCL5、CXCL3和CXCL8.在深度学习框架下的神经网络模型中,训练集中对正常组和肿瘤组的预测准确率分别为86.3％、92.3％;外部验证集中对正常组和肿瘤组的预测准确率分别为80.0％、80.6％.8个核心基因同时涉及多种免疫浸润过程;RT-PCR结合HPA数据库分析显示TIMP1、MMP1、GZMB、CXCL5、CXCL8、CXCL3在结直肠癌患者癌组织中表达显著升高(P＜0.05),CXCL13在癌组织中表达显著降低(P＜0.05),PLEK在癌组织中表达降低但差异不显著;TIMP1、CXCL13和CXCL8对患者的整体生存具有显著影响.对实验验证有显著差异的7个核心基因进行防治中药预测分析,结果显示预测中药以清热药和补虚药为主,四气以寒、温和平性为主,五味以苦、辛、甘味比例最大.结论 TIMP1、MMP1、CXCL13、GZMB、CXCL5、CXCL3和CXCL8可以作为预测结直肠癌"炎-癌"转化过程的关键分子,对这些分子进行中药的早期干预,可能对结直肠癌的早期诊疗具有重要意义.

人工智能(AI)和机器学习不仅使药物发现和开发实现了质的飞跃,而且帮助药物开发进程进入现代化.机器学习和深度学习算法已应用于药物发现各个阶段,如先导化合物的筛选、多肽合成及小分子药物的发现、最佳给药剂量的确定、类药化合物的设计和药物不良反应的预测、蛋白质间相互作用的预测、虚拟筛选效率的提高、定量构效关系(QSAR)建模和药物重新定位、理化性质和药物靶标亲和力的预测、化合物的结合预测和体内安全性分析、多靶点配体药物分子的设计以及临床试验的设计.简要综述了 AI算法和传统化学相结合以提高药物发现的效率以及AI在药物发现过程中的应用研究进展,以期为AI应用于药物发现提供一定参考.