目的:探讨衣康酸外源性衍生物4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate, 4-OI）对脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的急性肺损伤（acute lung injury, ALI）的作用及具体调控机制。方法:采用6~8周龄的C57BL/6雄性小鼠，按照随机数表法均分为对照组、4-OI组、LPS组、4-OI+LPS组和去铁酮（deferiprone, DFP）+LPS组，每组6只。通过腹腔注射LPS建立LPS诱导的ALI模型，4-OI治疗组在LPS造模前2 h预先腹腔注射4-OI。造模12 h后处死收集小鼠肺组织并进行病理及分子生物学检测。应用苏木精伊红染色和马松染色分别检测肺损伤及胶原沉积程度。应用实时定量PCR检测炎性因子及铁死亡相关基因表达水平，采用免疫印迹法测定铁死亡相关蛋白的表达水平。计量资料统计前进行方差齐性检验，多组间差异比较采用单因素方差分析。结果:与对照组比较，LPS组小鼠肺组织病理损伤加重，胶原沉积增加，肺损伤评分及肺湿干重比明显升高（均 P<0.05），而4-OI治疗明显减轻LPS诱导的ALI。4-OI治疗还显著降低LPS诱导的小鼠肺组织炎性因子IL-1β[（4.38±0.47） vs. （32.65±4.49）]、IL-6[（3.97±0.64） vs.（12.22±0.91）]、TNF-α[（15.06±2.26） vs. （38.53±2.31）]的mRNA水平。同时，与对照组相比，LPS组小鼠肺组织脂质过氧化代谢产物4-羟基壬烯醛、丙二醛、组织铁水平明显升高，铁死亡标志物前列腺素内过氧化物合酶2 mRNA水平也显著增加（均 P<0.05）。4-OI+LPS组的上述指标显著低于LPS组水平。免疫荧光、免疫印迹及PCR结果进一步表明，LPS组核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）和铁蛋白重链（ferritin heavy chain, FTH1）蛋白水平显著低于对照组，而4-OI治疗显著增加Nrf2、GPX4和FTH1水平（均 P<0.05），与DFP发挥出相同的抑制铁死亡作用。 结论:4-OI通过增加Nrf2并上调FTH1和GPX4减轻LPS诱导的ALI，为临床上ALI的防治提供潜在的药物及其理论机制。

巨噬细胞是重要的先天性免疫细胞，在炎症刺激下，巨噬细胞可以迅速应答并通过代谢重编程产生大量代谢物。衣康酸是源于三羧酸循环的免疫调节衍生物，具有抗氧化和抗炎作用。近年研究证实衣康酸可促进巨噬细胞由M1型向M2型转化，但其机制复杂，可能与烷基化Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）残基激活核因子E2相关因子2（Nrf2），阻止核转录因子-κB抑制因子ζ（IκBζ）翻译，抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）和活性氧（ROS）生成以及下调有氧糖酵解水平等有关。本文就衣康酸的代谢途径与免疫应答之间的关系，及其对巨噬细胞炎症反应调控机制的最新研究进展进行阐述，以期为衣康酸的临床应用提供依据，并为与炎症相关疾病的治疗提供新思路和新策略。

衣康酸是三羧酸循环(TCA)的中间代谢产物,源自巨噬细胞线粒体基质中的免疫反应基因1(IRG-1)对顺乌头酸的脱羧反应,能够激活巨噬细胞,调节巨噬细胞的极化.衣康酸被认为是连接细胞代谢、氧化应激、亲电应激以及免疫反应的重要代谢产物,能够影响各种疾病的进展,包括急慢性感染、肿瘤等.肺作为气体交换的主要器官,经常暴露在各种有害的环境刺激物中.短期或长期接触这些有害物质往往会导致肺损伤,引起呼吸道和肺部疾病.急性和慢性呼吸道疾病的发病率和死亡率很高,已成为世界范围内的一个主要公共卫生问题.越来越多的研究表明,衣康酸及其衍生物可以保护肺部免受各种疾病的侵害.本文就衣康酸在多种肺部疾病中的作用进行综述,重点介绍了衣康酸及其衍生物对肺部疾病的影响和临床意义.

目的 观察向小鼠气管内滴注衣康酸衍生物对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的脓毒症小鼠急性肺损伤的保护作用及其对肺泡内炎症细胞浸润程度的影响.方法 野生型C57BL/6小鼠26只.采用数字表法将其中8只小鼠随机分为PBS组、LPS组,每组4只,予腹腔内注射LPS建立脓毒症模型;24 h后采用H-E染色观察肺组织的炎症细胞浸润程度.采用数字表法将另18只小鼠随机分为PBS组、二甲基衣康酸(DMI)组、四辛基衣康酸(OI)组,每组6只,分别予气管内滴注PBS、DMI、OI;给药6h后,予腹腔内注射LPS建立脓毒症模型;24 h后使用流式细胞仪测定肺泡支气管灌洗液中炎症细胞比例,肉眼和H-E染色后显微镜下观察肺组织炎症细胞浸润程度.将MLE-12细胞随机分为LPS 0 h组、3h组、6h组,每组4孔,分别给予LPS刺激0、3、6h后收集mRNA.另取MLE-12细胞分为二甲基亚砜(DMSO)组、低浓度(62.5 μmol/L)DMI组、高浓度(125 μmol/L) DMI组、低浓度(62.5 μmol/L)OI组、高浓度(125 μmol/L) OI组,每组4孔;取A549细胞随机分为二甲基亚砜(DMSO)组、低浓度(62.5 μmol/L)DMI组、高浓度(125 μmol/L)DMI组,每组4孔.分别用相应药物预处理后加入LPS刺激6h,收集mRNA.采用实时荧光定量PCR法测定肺上皮细胞[TNF-α、IL-6和CXCL15(或IL-8)]mRNA相对表达量.结果 与PBS组相比,在LPS组小鼠肺组织中,炎症细胞浸润明显.LPS 3 h、6h组MLE-12细胞TNF-α、IL-6和CXCL15 mRNA相对表达量较0h组显著升高(P值分别＜0.01,0.05).衣康酸衍生物经气管内给药可以减轻脓毒症模型小鼠的肺泡内出血,DMI组和OI组小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞百分比分别为(41.467±6.850)％和(39.767±9.393)％,均显著低于PBS组的(65.433±5.179)％ (P值均＜0.05).衣康酸衍生物可降低细胞炎症因子和趋化因子水平.低浓度DMI、高浓度DMI、高浓度OI预处理的MLE-12细胞经LPS诱导后,CXCL 15、TNF-α、IL-6 mRNA相对表达量均显著低于DMSO组(P值分别＜0.01,0.05),而低浓度OI组仅IL-6 mRNA相对表达量显著低于DMSO组(P＜0.01),高浓度OI组CXCL15、TNF-α、IL-6 mRNA相对表达量均显著低于低浓度OI组(P值均＜0.05).高浓度DMI预处理的A549细胞在LPS诱导后TNF-α、IL-6、IL-8mRNA相对表达量均显著低于低浓度DMI组和DMSO组(P值分别＜0.01、0.05).结论 气管内滴注衣康酸衍生物可减轻脓毒症模型小鼠急性肺损伤程度,其机制可能与调节肺上皮细胞趋化因子表达变化有关.

免疫反应基因1(IRG1)是三羧酸循环的一种代谢酶,其催化顺乌头酸脱羧产生衣康酸.IRG1/衣康酸是巨噬细胞免疫与代谢的重要连接点,其作用及机制研究在近年取得了重大进展.研究证实,衣康酸是负向调控巨噬细胞炎症反应的关键代谢物,其可通过抑制琥珀酸脱氢酶(SDH)活性及诱导核因子E2相关因子2(Nrf2)介导抗氧化等机制下调LPS诱导的巨噬细胞炎症反应.此外,基于衣康酸设计的衍生物显示出对炎症疾病的治疗潜力.本文就IRG1/衣康酸调控巨噬细胞炎症反应的分子机制研究进行综述.

衣康酸是机体发生免疫过程中,由活化的巨噬细胞产生的一种代谢产物,具有抗炎、抗病原微生物、调节免疫等功能.研究表明,衣康酸及其诸多衍生产物能通过激活Keap1/Nrf2/ARE通路发挥抗炎、抗病毒、增强机体免疫等药理活性,本文就衣康酸以及衣康酸衍生物基于Keap1/Nrf2/ARE信号通路的药理作用进行综述.