成骨不全症(osteogenesis imperfecta,OI)是以骨脆性增加和反复骨折为特征的单基因遗传性骨病.现有药物治疗仅为对症治疗,疗效有限,难以有效改善患者的骨骼质量.干细胞治疗和基因治疗作为靶向OI致病机制的新型治疗策略,具有从病因上显著改善疾病预后的潜力.本文综述干细胞治疗和基因治疗OI的基础和临床研究进展,旨在探讨这些治疗策略的应用潜力以及临床转化中的挑战.

目的:总结22个单基因遗传性骨病家系的产前诊断特点，探讨产前分子诊断技术的应用价值，切实阻断遗传性疾病的遗传链。方法:回顾性分析2014年1月至2021年7月就诊于本院骨质疏松和骨病专科门诊的22个单基因遗传性骨病家系的产前分子诊断结果。结果:在22个家系中，X连锁低磷佝偻病家系10例，均为PHEX基因突变，共检测到胎儿突变8例；骨硬化症家系6例，其中CLCN7基因突变3例，TCIRG1基因突变2例，CTSK基因突变1例，共检测到患胎2例，携带者1例；成骨不全症4例，COL1A1基因突变2例，COL1A2和SERPINF1基因突变各1例，共检测到患胎1例，携带者1例；骨关节炎伴轻度软骨发育不良1例，由COL2A1基因突变所致，胎儿检测到该致病突变；低磷酸酶症1例，为ALPL基因突变，胎儿未检测到该致病突变。截止随访时间，12例患胎均终止妊娠，剩余10例胎儿除了1例仍在妊娠中，其余均已出生，健康状况良好。结论:产前分子诊断可以在妊娠早、中期明确胎儿是否携带遗传变异。对于符合孟德尔分离定律的单基因遗传性骨病，可以通过推算子代再发风险的概率决定是否进行产前诊断。另外，对于子代出现新发突变的家系，需要注意亲代是否存在嵌合突变。

先天性成骨不全是常见的单基因遗传性骨病，临床表现为胎儿期超声长骨扭曲和生后多发性骨折，以及蓝巩膜、听力损伤、牙齿发育不良、脊柱侧凸、身材矮小等，双膦酸盐是目前公认的一线治疗药物，但新生儿期用药尚无统一标准。本文报道1例新生儿期起病的成骨不全患儿，以提高临床医师对本病的认识。

目的:对2例短肋多指综合征3型（short rib polydactyly syndrome type Ⅲ，SRPSⅢ）的胎儿进行产前诊断，明确其发病的分子遗传学病因。方法:应用二代测序技术（next generation sequencing，NGS）对2015年8月和2020年6月于郑州大学第一附属医院就诊的2个患病胎儿（先证者）进行遗传性骨病226个相关致病基因检测。发现可疑致病位点后，对家系成员进行Sanger双向测序验证分析。确定致病变异后，对家系1的高危胎儿进行产前诊断。结果:2个SRPS Ⅲ家系均发现了 DYNC2H1基因变异，其中家系1先证者携带 DYNC2H1基因c.5881A>G（p.Lys1961Glu）纯合变异，父母分别为携带者；家系2先证者 DYNC2H1基因存在c.10606C>T（p.Arg3536*）和c.8954T>G（p.Val2985Gly）复合杂合变异，分别来自父亲和母亲。2个家系均符合常染色体隐性遗传， DYNC2H1基因c.5881A>G（p.Lys1961Glu）、c.8954T>G（p.Val2985Gly）为首次报道的疑似致病性变异。产前诊断结果显示家系1胎儿（Ⅱ-7）未见 DYNC2H1基因c.5881A>G（p.Lys1961Glu）变异，孕妇选择继续妊娠，分娩后取脐带血行基因检测，结果与产前基因诊断结果一致。 结论:DYNC2H1基因变异是这2个家系的致病原因。

成骨不全( osteogenesis imperfecta， OI)是一种先天性骨骼发育障碍的遗传性骨病，严重程度从围产期死亡到轻微症状，主要的临床表现包括蓝色巩膜、低骨量、反复骨折、侏儒症、牙本质发育不全及听力障碍等。目前 OI有18个亚型，3种遗传方式：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X-连锁染色体遗传。 OI有多种致病基因，部分致病基因尚未分型，致病机制在逐步明确。目前尚未发现有彻底治愈 OI的报道，临床上多采用双磷酸盐治疗，转化生长因子- β单克隆抗体、特立帕肽等也有报道可能增加骨密度，间充质干细胞及基因编辑技术有望成为针对性治疗 OI的新手段。本文对成骨不全症的部分致病分子机制及治疗方法进行综述，以期为 OI的研究及治疗提供策略。

遗传性骨病是一组发病率相对较高，种类繁多，临床异质性强，遗传方式多样，危害严重，大多缺乏特异性治疗的遗传性疾病。其不仅可致身材矮小、骨骼畸形，还可致神经、心肺等多系统并发症。临床需通过病史、临床表现、影像学特征以及遗传学分析综合评估进行确诊，实施多学科协作诊疗，以改善患儿症状，提高生活质量。

骨硬化症(osteopetrosis，OP)又称大理石骨病，是由破骨细胞功能缺失或破骨细胞缺乏引起的一种骨疾病，特点是骨内出现一定范围的骨结节，影像学检查中主要表现骨密度增加。目前为止，认为骨硬化症有3种遗传类型，分别是：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。常染色体显性遗传性骨硬化症最为常见，大致分为3型，Ⅰ型的表现相对温和，主要由 LRP5基因突变引起，Ⅱ型也叫阿耳伯斯·尚堡氏病，是发病率最高的骨硬化症类型，Ⅱ型的表现相对比较极端，从无症状到严重的表型都有过报道， CLCN7基因被认为是导致Ⅱ型的主要致病基因，Ⅲ型没有太多的资料。常染色体隐性遗传性骨硬化症也叫婴儿恶性骨硬化病，发病年龄早，易诊断，致死率高；已报道的致病基因约有8种。目前骨硬化症的治疗主要为对症治疗，造血干细胞移植，以最大程度减少并发症的发生。

近端指(趾)骨间关节粘连(proximal symphalangism，SYM1)是由NOG或GDF5基因突变所致的罕见遗传性骨病，其中NOG基因突变占SYM1的绝大部分。本文报告1例SYM1家系。先证者，男，双侧手指近端指间关节僵硬20余年，结合实验室和影像学检查拟诊近端指(趾)骨间关节粘连。其家庭成员有4人患病。收集先证者以及家庭成员的外周血DNA检测NOG基因突变，显示先证者及其母亲和儿子在1号外显子发生杂合错义突变c.667C>T，导致p.Pro223Ser。本文结合文献探讨SYM1发病机制、临床和影像学表现等，旨在提高临床医师的认识。

石骨症(osteopetrosis)又称大理石骨、硬化性骨化病等,是一种由于破骨细胞数目减少或功能缺陷导致的以骨吸收障碍为主的罕见遗传性代谢性骨病,发病率约1/100 000[1],最早于1904年由德国放射学家Albers Schonberg报道,故又称为Albers Schonberg病[2].其典型临床特征为骨密度增高、骨骼畸形,因其具有骨骼硬化的特点,1926年又被命名为石骨症.由于其发病率低,临床比较罕见,目前国内文献报道较少.哈尔滨医科大学附属第二医院收治小儿腹股沟嵌顿疝合并石骨症1例,笔者结合文献复习,旨在让更多小儿外科医生了解需要接受手术的儿童在合并石骨症的情况下应注意的问题和必要的术前准备.

软骨发育不全(achondroplasia，ACH)是一种常染色体显性遗传疾病，其临床特征主要表现为头颅增大、头顶隆起、胸腰椎后凸畸形、肢体短缩，是人类常见的非致死性遗传性骨病。成纤维生长因子受体3(fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3)功能异常常常导致软骨发育不全(achondroplasia，ACH)、软骨发育不良(hypochondroplasia，HCH)及致死性骨发育不全(thanatophoric dysplasia，TD)等软骨发育性疾病。近年来，关于 FGFR3基因突变在软骨发育异常疾病分子遗传机制的研究较多，大量研究证实 FGFR3基因突变可导致软骨代谢紊乱，在软骨发育异常、软骨发育停滞等病理过程中发挥重要作用。本文就 FGFR3基因突变、蛋白构象改变在软骨发育不全的分子遗传学机制进行综述。