黏多糖贮积症ⅣA型（MPS ⅣA）是一种累及多器官、严重影响生活质量的罕见病。患者因常染色体隐性变异造成N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶（GALNS)缺失，使硫酸角质素和软骨素-6-硫酸酯在细胞中贮积引起。患者临床表现具有高度异质性，但智力正常。白细胞或成纤维细胞中GALNS活性测定为确诊MPS ⅣA的金标准。MPS ⅣA是一种进行性疾病，需尽早诊断，及时施行多学科协同干预，并开展依洛硫酸酯酶α酶替代疗法以改善患者临床结局。

目的:分析黏多糖贮积症ⅣA(MPS ⅣA)重型家系患者的临床特点及诊治过程，探讨MPS ⅣA重型的治疗方法。方法:选取郑州大学附属儿童医院2021年8月至2022年4月收治的2例MPS ⅣA重型患儿作为研究对象。回顾性分析以身材矮小、骨骼畸形为主要表现的2个家系患儿的临床表现、生化指标、骨影像学结果等，取外周血白细胞进行溶酶体酶活性和基因分析，并对家系2母亲第2次妊娠18周时羊水细胞基因分析进行产前诊断。分别对2家系患儿进行异基因造血干细胞移植。结果:两家系患儿均有生长迟缓、关节松弛、鸡胸、膝外翻等MPS ⅣA严重表型临床表现。影像学以骨质密度减低、尺桡骨呈"V"样改变、脊柱生理弯曲异常为主要特点。两家系患儿均有呼吸系统、骨骼系统受累，视神经可疑受累。患者外周血白细胞溶酶体酶活性分析均显示N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(GALNS)活性显著降低，符合MPS ⅣA型。 GALNS基因分析显示，家系1患儿存在c.1019G>A(p.G340D)和c.706C>G(p.H236D)(错义)2个突变，家系2患儿存在c.425A>G(p.H142R)和c.463G>A(p.G155R)(错义)2个突变，均来自父母双方。2家系均为未报道过的新突变家系。家系2患儿母亲羊水细胞 GALNS基因仅存在c.463G>A突变，明确胎儿为携带者，来自母亲，未患与先证者相同的疾病。2家系患儿均接受了异基因造血干细胞移植，全供体嵌合，无严重移植并发症，GALNS活性位于正常范围，日常生活活动评分较移植前升高。 结论:MPS ⅣA重型是 GALNS突变引起的罕见的常染色体隐性遗传性疾病，诊断困难，预后不良，早期识别、早期诊断、有效治疗可改善患者长期生活质量。异基因造血干细胞移植是治疗重型MPS ⅣA的有效方法。

黏多糖贮积症（MPS）ⅣA型是由于 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，进而影响溶酶体内硫酸角质素和软骨素-6-硫酸酯降解的一种溶酶体贮积症。早期识别MPS ⅣA型患者的临床特征和早期诊断对于提高疾病治疗疗效、预防疾病的并发症尤为重要。中华医学会和中国医师协会等专家基于临床实践并借鉴国外相关指南，结合国内外对MPS ⅣA型诊治的循证研究，就MPS ⅣA型的临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗、遗传咨询等相关内容，制定临床诊治共识。

黏多糖贮积症(MPS)是一种溶酶体贮积性疾病,是由于编码糖胺聚糖(GAGs)降解酶的基因突变引起的,导致包括骨骼、关节、心脏、呼吸系统和中枢神经系统等多器官和系统受累.根据所缺乏或缺陷的酶的性质不同,MPS可细分为Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅵ,Ⅶ,Ⅸ型7种类型,其中Ⅲ型又分为Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc和Ⅲd亚型,Ⅳ型分为Ⅳa和Ⅳb亚型[1].Ⅳa型MPS由于降解硫酸角质素(KS)和软骨素-6-硫酸酯(C6S)的溶酶体水解酶N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(GALNS)缺乏引起.由于KS和C6S主要分布于骨骼和软骨,因此,Ⅳa型MPS患者的骨骼和关节系统受累最为广泛且严重[2].

粘多糖贮积症ⅣA型（MPSⅣA）是由于溶酶体内N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶（GALNS）缺乏而引起的一种常染色体隐性遗传病（AR）。对MPSⅣA的研究近年来取得了重大进展。本文就MPSⅣA的发病机理、GALNS基因结构、基因变异类型以及基因诊断的最新进展作一综述。

目的 分析罕见黏多糖贮积症ⅣA型(mucopolysaccharidosis typeⅣA,MPSⅣA)家系患者的临床特点,行致病基因突变研究,探讨MPSⅣA患者骨骼表型与基因突变谱的特点.方法 纳入以步态异常、骨骼畸形为主要表现的3个家系4例患者,评估患者临床表现、骨转换生化指标、骨密度、骨影像学及MPS相关酶学指标.采用全外显子测序技术检测致病基因突变.复习文献,总结我国大样本MPSⅣA患者表型及基因型特点.结果 MPSⅣA型主要表型包括身材矮小(74.0％)、关节松弛(53.0％)、鸡胸(39.0％)、漏斗胸(36.0％)、膝内翻/外翻畸形(17.0％).影像学以椎体扁平及前端鸟嘴样突出(51.0％)、脊柱后凸(30.0％)、脊柱侧弯(29.0％)、肋骨飘带征(28.0％)、股骨头变形(10.0％)为主要特点.75.5％患者有尿黏多糖定性阳性,90.7％患者血N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(N acetylgalactosamine-6-sulfatase,GALNS)活性降低.本研究首次检出GALNS基因的5种新突变(p.Y190C、p.E192G、p.R259Y、p.A400P、c.898+2T>A),影响GALNS蛋白的折叠、分子间相互作用及合成,致GALNS合成减少,使得多组织中糖胺聚糖堆积.我国大样本MPSⅣA患者GALNS基因以错义及无义突变最常见,其中c.953T>G、c.706C>G、c.374C>T、c.1097T>C为高频突变.结论 MPSⅣA是GALNS突变引起的罕见常染色体隐性遗传性溶酶体病.中国MPSⅣA患者以身材矮小、多部位骨骼畸形为主要表型,GALNS基因以错义及无义突变最常见,本研究首次发现GALNS的5种新突变,扩展了对MPSⅣA表型和致病基因突变谱的认识.

黏多糖贮积症ⅣA型是一种由N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(GALNS)缺乏引起的常染色体隐性遗传病.基因突变导致GALNS缺陷使6-硫酸软骨素和硫酸角蛋白两种黏多糖在溶酶体内聚集,引起溶酶体功能障碍并破坏细胞功能.对疾病的早期准确诊断是优化患者管理的关键,可以显著提高患者生活质量,延长生存时间.然而,黏多糖贮积症ⅣA型患者的临床特征与其他疾病重叠,GALNS突变多种多样,且临床表型各有不同,因此黏多糖贮积症ⅣA型患者的早期诊断十分困难.本文通过综述GALNS突变类型和频率、常见突变位点地理分布、基因型与临床表型关系,旨在为黏多糖贮积症ⅣA型的早期诊治提供参考.

目的 探讨N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶(N-acetylgalactosamine-6-sulfatase,GALNS)在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)中的临床意义及体外生物学功能.方法 采用回顾性队列研究,对2008年1月至2014年12月间在陆军军医大学第一附属医院收治的72例肝癌患者的肿瘤组织与癌旁组织,根据免疫组织化学染色(immunohistochemical staining,IHC)结果和临床病理资料,分析GALNS在肝细胞癌中的临床意义;通过细胞迁移及增殖实验检测GALNS在肝癌细胞中的体外生物学功能.观察指标:①肝癌组织和癌旁组织的GALNS表达情况以及其与临床病理特征的关系;②GALNS对肝癌患者生存分析及危险因素分析;③下调GALNS对肝癌细胞增殖与迁移的影响.结果 ①肝癌组织中GALNS蛋白高表达和低表达分别为32例和40例,GALNS高表达与肿瘤长径、TNM分期、肝内转移有关,差异均有统计学意义(x2=20.649,14.849,5.667,P＜0.05);②收集陆军军医大学第一附属医院2008年至2014年间的72例患者,GALNS蛋白低表达和高表达肝癌患者,术后1、3、5年生存率分别为87.50％、42.50％、40.00％和37.50％、12.50％、3.13％.GALNS低表达组的生存率优于高表达组,两组比较差异有统计学意义(x2=9.268,P＜0.05);③GALNS(HR=2.502,95％CI:1.369～4.572,P=0.003)、远处转移(HR=1.908,95％CI:1.018～3.573,P=0.044)、血管侵犯(HR=2.361,95％CI:1.267～4.398,P=0.007)和病理分期(HR=2.223,95％CI:1.185～4.171,P=0.013)是肝细胞癌的独立危险因素;④下调GALNS可显著抑制肝癌细胞增殖与转移(P＜0.05).结论 GALNS在肝癌组织中高表达,是影响肝癌患者预后的独立危险因素,下调GALNS可抑制肝癌细胞的增殖与迁移.