目的:通过Meta分析研究N-乙酰基-丝氨酰-天门冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP）对肺纤维化的抗纤维化作用。方法:于2021年5月，检索中国知网、万方数据库、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、OVID数据库，检索时间为2008年1月至2021年5月，筛选关于Ac-SDKP抑制肺纤维化的随机对照试验，其中对照组为肺纤维化模型组，实验组为Ac-SDKP治疗组。采用SYRCLE风险偏倚评估工具进行文献质量评价，并提取数据，采用RevMan5.4软件进行数据分析。结果:纳入文献18篇，总计动物模型428个。Meta分析结果显示：与对照组比较，实验组的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、转化生长因子-β（TGF-β）及结节面积各指标含量均降低[SMD=-2.44，95% CI（-3.71~-1.17）， P=0.000]、[SMD=-5.36, 95% CI（-7.13~-3.59）， P=0.000]、[SMD=-3.07, 95% CI（-4.13~-2.02）； P= 0.000]、[SMD=-2.88, 95% CI（-3.63~-2.14）， P=0.000]、[SMD=-1.80, 95% CI（-2.42~-1.18）， P=0.000] ，羟脯氨酸含量更高[SMD=7.62 ，95% CI（4.90~10.33）， P=0.000]。 结论:Ac-SDKP对肺纤维化进程具有明显的抑制作用，并可能成为治疗肺纤维化的一种新的临床药物。

目的 探讨N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对肺成纤维细胞分化过程中胞内氯离子通道蛋白4(CLIC4)表达的影响.方法 非暴露式支气管内灌注法制作大鼠矽肺模型,分为对照4周组、矽肺4周组、对照8周组、矽肺8周组、Ac-SDKP抗纤维化治疗组和Ac-SDKP预防治疗组,免疫组化法、Western blot法检测Ⅰ型胶原、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及CLIC4蛋白的表达.培养新生大鼠肺成纤维细胞,观察转化生长因子(TGF)-β1诱导肺成纤维细胞后Ⅰ型胶原、α-SMA、CLIC4蛋白表达变化,同时观察给予 Ac-SDKP、Smad2/3特异性抑制剂 LY364947、Rock -1特异性抑制剂 Y -27632、ERK1/2特异性抑制剂PD98059、JNK特异性抑制剂SP600125和P38特异性抑制剂SB203580干预后对Ⅰ型胶原、α-SMA、CLIC4蛋白的影响.结果 免疫组织化学染色结果显示矽肺大鼠矽结节内可见CLIC4阳性表达,给予Ac-SDKP抗纤维化治疗或预防治疗均能够抑制Ⅰ型胶原、α-SMA及CLIC4蛋白表达的上调.TGF-β1诱导肺成纤维细胞后CLIC4蛋白表达上调,而给予Ac-SDKP、LY364947、Y-27632或PD98059预处理均能够抑制该变化,SP600125和SB203580预处理后则无改变.结论 Ac-SDKP可能通过作用于TGF-β1介导的CLIC4激活途径,从而发挥抗矽肺纤维化的作用.

目的 通过对糖尿病肾病小鼠模型的研究,探讨N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline,AcSDKP)对糖尿病肾病小鼠肾组织的保护作用及可能机制.方法 将18只小鼠随机分为正常组(n=6)、模型组(n=12).通过一次性腹腔注射链脲佐菌素(streptocozin,STZ)建立糖尿病小鼠模型,糖尿病模型建立成功后再分为糖尿病组(n=6)、糖尿病+ AcSDKP组(n=6).糖尿病+AcSDKP组小鼠予AcSDKP口服(1 mg·kg-1·2 d-1,溶于饮用水瓶中),糖尿病组予常规饮用水.12周后测量小鼠血压、心率、血糖,收集小鼠血、尿标本用于检测生化指标及尿白蛋白/肌酐比值.处死大鼠后留取肾组织标本,通过普通光镜和电镜观察肾脏形态学及超微结构改变.采用免疫荧光法检测肾组织中足细胞蛋白(nephrin)的表达改变,采用免疫印迹法检测肾组织纤连蛋白(fibronectin)、旷平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,αt-SMA)的表达改变.结果 ①与对照组相比,糖尿病小鼠出现血糖明显升高,建模成功后12周出现明显白蛋白尿,足细胞出现足突融合、增宽,肾脏出现纤维化,肾小球表面面积及系膜区面积明显增加,肾小球nephrin表达明显减少,而糖尿病小鼠血压无明显改变.②AcSDKP可减少糖尿病小鼠蛋白尿,减轻足细胞足突融合及增宽,缓解肾小球肥大及系膜增殖,改善肾脏纤维化.③AcSDKP可减少肾组织fibronectin、α-SMA的表达,部分恢复肾脏nephrin的表达.结论 AcSDKP可减轻糖尿病小鼠肾组织病变,其保护作用与减轻足细胞nephrin表达有关,为糖尿病肾病提供新的治疗手段及理论依据.

目的:探讨胆总管结扎致肝纤维化模型大鼠肝脏组织中内源性N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(AcSDKP)及相关调控因子水平的变化,阐明AcSDKP在肝纤维化过程中的作用.方法:45只普通级大鼠随机分为模型组、阻断组和对照组,每组15只.模型组采用胆总管结扎建立肝纤维化动物模型;阻断组应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)后建立肝纤维化动物模型;对照组予以开腹,但不结扎胆总管.分别在1、2和4周后留取血清及肝组织,检测各组大鼠肝功能指标、肝组织纤维化程度以及肝组织中AcSDKP水平,应用Western blotting法检测各组大鼠肝组织中胸腺素β4、赖氨酸寡肽酶(POP)和血管紧张素转换酶(ACE)水平.结果:自第1周开始,模型组大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TB)和白蛋白(ALB)水平高于其他2组(P＜0.05),而阻断组与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).自第2周开始,模型组大鼠血清中ALB及肝组织中AcSDKP水平低于其他2组(P＜0.05),而阻断组与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).第1周,3组大鼠肝组织中Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(CⅣ)和透明质酸(HA)水平比较差异无统计学意义(P＞0.05);第2周,模型组大鼠肝组织中PCⅢ、CⅣ和HA水平高于其他2组(P＜0.05),阻断组与对照组上述指标比较差异无统计学意义(P＞0.05).第2周开始,模型组大鼠肝组织中胸腺素β4和ACE蛋白表达水平高于其他2组(P＜0.05),而POP蛋白表达水平低于其他2组(P＜0.05);阻断组与对照组上述指标比较差异无统计学意义(P＞0.05).模型组大鼠肝组织中第1周结构基本正常,第2周时呈现小灶状坏死,第4周时呈现片状坏死;阻断组与对照组大鼠肝组织各时间点结构基本正常.结论:胆总管结扎致肝纤维化大鼠肝组织中内源性AcsDKP水平降低可能是通过Tβ4-POP-AcsDKP轴实现的.

目的 高糖可诱导足细胞损伤,促进糖尿病蛋白尿的产生及肾脏纤维化的进展.N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(AcSDKP)是由血管紧张素转化酶水化的一种生理性四肽,可抑制肾脏纤维化.本文通过体外培养条件永生性小鼠足细胞,探讨AcSD-KP对高糖诱导足细胞损伤的保护作用及可能机制.方法 体外培养条件永生性小鼠足细胞,采用高糖(30 mmol/L)刺激48 h,同时予AcSDKP干预.分为正常对照组(常规低糖培养基培养)、高糖组、高糖+ AcSDKP组.采用免疫荧光法检测各组细胞足细胞特异性标记物nephrin的表达改变,采用免疫印迹法检测各组足细胞纤连蛋白(fibronectin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达改变,采用免疫荧光检测各组足细胞骨架,采用流式细胞仪检测各组足细胞凋亡率.结果 高糖可减少足细胞nephrin表达,AcSDKP处理后足细胞nephrin表达有所恢复.高糖组可促进足细胞间充质标记物fibronectin、α-SMA的表达升高,AcSDKP可抑制高糖刺激下足细胞fibronectin、α-SMA的表达.高糖可诱导足细胞骨架出现紊乱、重组,促进足细胞黏附性下降,诱导足细胞凋亡,AcSDKP可抑制足细胞骨架紊乱重组、改善足细胞黏附性、抑制足细胞凋亡.结论 AcSDKP可对高糖诱导的足细胞损伤发挥保护作用,其机制可能与逆转足细胞上皮-间充质转化,稳定细胞骨架、恢复足细胞黏附性及抑制足细胞凋亡有关.

目的 探讨老年心房颤动病人N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(AcSDKP)、N端B型利钠肽前体(NT-proBNP)在血液中的变化及与心脏重构之间的相关性.方法 选取年龄大于60岁心房颤动病人69例,其中阵发性房颤病人(A组)23例,持续性房颤病人(B组)23例,永久性房颤病人(C组)23例.同时收集性别、年龄相匹配的23名正常体检人员为对照组(N组).运用超声仪计算左房内径(LAD)、左室质量指数(LVMI).采集住院病人第1天的外周血标本,同时采集对照组的外周血标本,测量血浆AcSDKP、NT-proBNP含量;测量丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(T-SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的含量.结果 4组间性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05).心房颤动组(A组、B组、C组)的AcSDKP浓度显著低于正常对照组(N组),B组、C组低于A组,C组低于B组.A组、B组、C组的NT-proBNP、LAD、LVMI高于N组,B组、C组高于A组,C组高于B组(P＜0.05).心房颤动病人AcSDKP与NT-proBNP、LVMI呈现负相关的关系.A组、B组、C组MDA高于N组,B组、C组高于A组,C组高于B组;但是T-SOD、GSH-PX低于N组,B组、C组低于A组,C组低于B组(P＜0.05).结论 心房颤动病人AcSDKP水平降低,可能与房颤的发生、发展密切相关,监测AcSDKP对于老年房颤病人具有潜在的临床价值.

目的 研究N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)通过阻断小G蛋白Ras相关的C3肉毒素底物(Rac1)信号,抑制转化生长因子β1(T G F-β1)介导的皮肤肌成纤维细胞转化的机制.方法 原代培养大鼠乳鼠皮肤成纤维细胞,分为空白对照组、TGF-β1诱导组及Ac-SDKP预处理组.划痕实验检测细胞迁移能力,免疫细胞化学法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和Rac1蛋白的表达,Western-blot法检测α-SMA、血清应答因子(SRF)、心肌蛋白相关转录因子(MRTF-A)、Ⅰ型胶原(ColⅠ)及Rac1蛋白的表达.结果 细胞划痕实验显示,TGF-β1诱导组与空白对照组比较,细胞迁移至中央划痕区的距离明显增大,Ac-SDKP预处理组与TGF-β1诱导组比较,细胞迁移至中央划痕区的距离减小.免疫细胞化学法检测结果显示,TGF-β1诱导组α-SMA和Rac1的阳性表达较空白对照组增强,而Ac-SDKP预处理组可明显抑制α-SMA和Rac1的阳性表达.TGF-β1诱导组的α-SMA,SRF,MRTF-A,ColⅠ及Rac1蛋白表达均较空白对照组明显上调,Ac-SDKP预处理组的蛋白表达较TGF-β1诱导组下降(P<0.05).结论 Ac-SDKP能够阻断Rac1信号,抑制TGF-β1介导的皮肤成纤维细胞迁移能力的提高和肌成纤维细胞转化.

器官纤维化是多种疾病终末期的共同病理变化,可导致器官功能衰竭.近年来有关N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(N-acetylseryl-aspartyl-lysyl-proline,Ac-SDKP)在抗器官纤维化方面的作用引起了学术界的关注.Ac-SDKP是由赖氨酸寡肽酶水解其前体胸腺素β4而产生的内源性四肽,在哺乳动物组织中普遍存在[1].研究表明,血管紧张素转化酶抑制剂能够增加血浆和组织中Ac-SDKP浓度[2],肾单位可释放Ac-SDKP[3].早期研究发现Ac-SDKP具有抑制造血干细胞生长的生物学功能,其后大量研究结果表明Ac-SDKP具有抗炎和抗纤维化作用,对各原因所致的器官纤维化,包括肺纤维化、心肌纤维化、肾纤维化、肝脏纤维化等均具有抑制作用[4-6].现就有关Ac-SDKP在抑制心脏纤维化、肾纤维化和硅肺纤维化方面的研究进展综述如下.

目的 探讨N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)是否通过抑制炎性因子髓系相关蛋白14(myeloid-related protein14,MRP-14)以及胶原蛋白的表达,从而阻抑硅肺大鼠纤维化病变中硅结节的形成和胶原蛋白的沉积.方法 采用一次性支气管灌注二氧化硅(SiO 2)粉尘的方法制备大鼠硅肺动物模型,60只SPF级健康成年大鼠随机分为对照4周组、对照8周组、硅肺模型4周组、硅肺模型8周组、Ac-SDKP预防治疗组和Ac-SDKP抗纤维化治疗组,每组10只.免疫组织化学技术检测MRP-14蛋白在硅肺模型组织内的定位表达;Western blot法检测MRP-14以及胶原蛋白在硅肺模型组织内的表达.结果与相应的对照组相比,硅肺模型组大鼠硅肺纤维化区域MRP-14和胶原蛋白的表达增强,差异具有统计学意义(P<0.05).与硅肺模型8周组相比,给予Ac-SDKP干预后MRP-14和胶原蛋白表达明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05).结论 Ac-SDKP 可通过抑制炎性因子 MRP-14的表达而发挥其抗硅肺纤维化的作用.

目的 探讨N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)能否通过对α-微管蛋白乙酰转移酶1(α-TAT1)调节而发挥抗矽肺纤维化作用.方法 Wistar大鼠随机分为3组:对照组、矽肺模型组、Ac-SDKP处理组,每组6只.原代培养大鼠的肺成纤维细胞分为5组:对照组、转化生长因子(TGF-β1)诱导组、Ac-SDKP预处理组(TGF-β1+Ac-SDKP)、α-TAT1沉默组(α-TAT1-siRNA+TGF-β1+Ac-SD-KP)、α-TAT1过表达组(α-TAT1-cpDNA+TGF-β1+Ac-SDKP).免疫组化检测大鼠肺组织中α-TAT1的表达与分布,Western blot检测大鼠肺组织及大鼠肺成纤维细胞中I型胶原(Col I)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、乙酰化微管蛋白-α(Ac-Tubα)、α-TAT1蛋白的表达水平.结果 矽肺模型组大鼠的肺组织中出现矽结节,α-TAT1在矽结节中表达缺失,Western blot结果显示,矽肺模型组和TGF-β1诱导的肺成纤维细胞中Col I和α-SMA蛋白表达上调,Ac-Tubα和α-TAT1蛋白表达下调.Ac-SDKP治疗可抑制该变化.Ac-SDKP对Col I、α-SMA表达抑制效应可被α-TAT1-siRNA阻断,而α-TAT1过表达可加强Ac-SDKP对Col I、α-SMA表达的抑制作用.结论 Ac-SDKP通过调节α-TAT1的表达抑制肌成纤维细胞分化,发挥抑制矽肺大鼠肺纤维化的作用.