目的:探讨早发型胃癌的临床病理特点，尤其是分子诊断特征，并分析其治疗策略。方法:采用回顾性病例对照研究方法。基于复旦大学附属中山医院胃癌专病数据库，收集2020年7月至2021年10月期间，于复旦大学附属中山医院普通外科行胃切除术的共2 506例胃癌患者的临床资料。其中，年龄≤45岁者198例，定义为早发型胃癌（早发型胃癌组）；另从2 308例非早发型胃癌患者按1∶2比例，采用简单随机抽样方法、选择396例患者作为对照（年龄>45岁，非早发型胃癌组）。对两组临床病理特征、分子诊断特征以及治疗策略进行比较。结果:早发型胃癌组中位年龄39岁，非早发型胃癌组则为66岁。相较非早发型胃癌组，早发型胃癌组以女性为主［59.1%（117/198）比27.8%（110/396），χ 2=54.816， P<0.001］，合并症较少［32.3%（64/198）比57.1%（226/396），χ 2=32.355， P<0.001］，低分化或未分化比例更高［93.9%（186/198）比74.5%（295/396），χ 2=30.777， P<0.001］，Lauren分型弥漫型比例高［40.4%（80/198）比15.9%（63/396），χ 2=69.639， P<0.001］，远处转移比例更高［7.1%（14/198）比2.8%（11/396），χ 2=6.034， P=0.014］；在治疗上，远端胃切除比例高、近端胃切除比例低［分别为55.1%（109/198）比47.0%（186/396），1.5%（3/198）比8.3%（33/396），χ 2=11.644， P=0.003］。两组在胃癌家族史、TNM分期、肿瘤大小、淋巴结清扫数、神经侵犯、癌结节以及淋巴结清扫范围、消化道重建方式、是否腹腔镜手术、是否行合并切除和术前治疗等方面比较，差异无统计学意义（均 P>0.05）。分子诊断情况的比较，相比非早发型胃癌组，早发型胃癌错配修复基因缺陷比例更低［1.0%（2/198）比10.1%（40/396），χ 2=16.301， P<0.001］，Claudin18.2阳性率较高［77.8%（154/198）比53.0%（210/396），χ 2=5.442， P<0.001］。两组HER-2阳性比例和EBV+阳性比例差异无统计学意义（均 P>0.05）。 结论:早发型胃癌是一种恶性程度较高的特殊类型胃癌，Claudin18.2可能是其有效治疗靶点。

由于胃癌具有较高的肿瘤内及肿瘤间异质性，导致患者在免疫治疗疗效和预后方面差异极大。程序性死亡受体配体1、人表皮生长因子受体2、肿瘤微环境特征、外周血炎性标志物及Claudin18.2等多种生物标志物均显示出对免疫治疗疗效和患者预后的预测价值，有助于临床医生筛选免疫治疗潜在获益人群，实现精准化治疗。

食管胃结合部（EGJ）癌是一类较特殊的消化道肿瘤，且患者预后往往不良，靶向药物在这种疾病中的使用越来越得到重视。文章通过结合EGJ癌的靶向治疗试验对针对人类表皮生长因子受体2（HER2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）、MET、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）等靶点的药物及疗效进行归纳，并对MTOR、Claudin 18.2、PARP抑制剂、免疫治疗等新的治疗方法进行总结。

近年来,随着多种双特异性抗体药物的成功上市和基因工程技术的发展,双特异性抗体已成为抗体领域的研究热点.由于双特异性抗体结构复杂,其在生产过程中往往更容易产生聚体,不仅为下游纯化增加了难度,也提高了实验成本.为减少生产过程中聚体的产生,以表达抗CD3× Claudin 18.2双特异性抗体的CHO-K1细胞为研究对象,在2 L生物反应器上利用试验设计(Design of Experiment,DOE)法探究多种工艺参数对CHO-K1细胞合成抗CD3 × Claudin 18.2双特异性抗体过程中聚体形成的影响,建立了工艺参数与聚体含量间的模型,确定了优化的工艺参数控制范围,并在200 L生物反应器中对优化的工艺条件进行了验证.DOE结果显示:pH、补料浓度和碳源浓度对聚体形成影响显著且均呈负效应.当pH为7.0～7.2、补料浓度为5.5％和碳源浓度为8～10 g/L时,200 L生物反应器中的验证结果显示聚体的含量为(27.62±4.55)％,与模型预测的结果具有一致性.

Objective:Immunotherapeutic outcomes and clinical characteristics of claudin 18 isoform 2 positive(CLDN18.2-positive)gastric cancer(GC)vary in different clinical studies,making it difficult to optimize anti-CLDN18.2 therapy.We conducted a retrospective analysis to explore the association of CLDN18.2 expression with clinicopathological characteristics and immunotherapeutic outcomes in GC.Methods:A total of 536 advanced GC patients from 2019 to 2021 in the CT041-CG4006 and CT041-ST-01 clinical trials were included in the analysis.CLDN18.2 expression on ≥40％of tumor cells(2+,40％)and CLDN18.2 expression on ≥70％of tumor cells(2+,70％)were considered the two levels of positively expressed GC.The clinicopathological characteristics and immunotherapy outcomes of GC patients were analyzed according to CLDN18.2 expression status.Results:CLDN18.2 was expressed in 57.6％(cut-off:2+,40％)and 48.9％(cut-off:2+,70％)of patients.Programmed death-ligand 1(PD-L1)and CLDN18.2 were co-expressed in 19.8％[combined positive score(CPS)≥1,CLDN18.2(cut-off:2+,40％)]and 17.2％[CPS≥5,CLDN18.2(cut-off:2+,70％)]of patients.CLDN18.2 expression positively correlated with younger age,female sex,non-gastroesophageal junction(non-GEJ),and diffuse phenotype(P＜0.001).HER2 and PD-L1 expression were significantly lower in CLDN18.2-positive GC(both P＜0.05).Uterine adnexa metastasis(P＜0.001)was more frequent and liver metastasis(P＜0.001)was less common in CLDN18.2-positive GC.Overall survival and immunotherapy-related progression-free survival(irPFS)were inferior in the CLDN18.2-positive group.Conclusions:CLDN18.2-positive GC is associated with poor prognosis and worse immunotherapeutic outcomes.The combination of anti-CLDN18.2 therapy,anti-PD-L1/PD-1 therapy,and chemotherapy for GC requires further investigation.

近年来,化疗基础上加用抗表皮生长因子受体2药物、抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂,不仅可提高晚期胃癌(GC)患者治疗的有效率,而且可明显改善患者预后.然而,目前晚期GC患者治疗后的生存获益远落后于肺癌、结直肠癌及乳腺癌等实体肿瘤,靶向治疗仍需进一步探索.随着分子生物学技术的发展,新的治疗靶点如Claudin 18.2、基质金属蛋白酶(MMP)、Dickkopf相关蛋白1(DKK-1)、RAD3相关蛋白激酶(ATR)被发现在GC细胞中表达,针对这些靶点的药物逐渐在临床治疗中崭露头角,并显示出较好的临床应用前景.阐述晚期GC治疗中靶点的作用机制及靶向药物的研究进展,对提高GC的临床治疗疗效具有重要意义.

近年来,分子生物学取得的重大进展为胃癌治疗提供了新的靶向治疗策略.Claudin18作为细胞间紧密连接的重要结构蛋白,其亚型Claudin18.2(CLDN18.2)特异性表达于分化的胃上皮细胞,为胃癌患者提供了新的治疗靶点.本文旨在系统梳理CLDN18.2在胃癌基础和临床研究领域的最新进展,以期为临床实践提供参考.

中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)胃癌诊疗指南每年更新,融合国内外最新的临床研究进展,关注中国人群研究数据和新药在中国适应证的获批,以期临床诊疗更加符合我国胃癌国情和贴近本国临床实践,对中国临床医师及广大胃癌患者有着重要意义.胃癌靶向治疗不断取得突破,包括新靶点的识别和开发、新型靶向药物的不断涌现以及以靶向药物为基础的联合治疗策略的不断拓展等.2023 年CSCO指南针对转移性胃癌靶向治疗的更新主要体现在 2 个方面:(1)经典靶点的新型靶向药物取得突破,代表药物为人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC);(2)针对新靶点的靶向药物的兴起,代表药物为针对Claudin18.2 的单克隆抗体.本文将对 2023 年指南的转移性胃癌靶向治疗部分的主要内容更新进行解读.

目前晚期胃癌的治疗方式是以全身化疗为主的综合治疗.尽管化疗能够延长肿瘤患者的生存期,但副作用较明显,近年来,随着对胃癌的各种相关分子的信号转导通路的逐渐认识,在分子水平抑制肿瘤生长的治疗方式越来越受到人们关注,众多靶向药物应运而生,如曲妥珠单抗、阿帕替尼、Claudin18.2等,各种靶向药物为晚期胃癌的治疗提供了良好的前景.

目前,晚期胃癌的内科主要治疗手段为化疗,其中一线化疗药物主要包括氟尿嘧啶类、紫衫类、铂类、蒽环类、拓扑异构酶抑制剂等,推荐方案均以氟尿嘧啶类联合铂类药物为基础化疗方案;二线化疗药物多推荐单药紫杉醇类或伊立替康.分子靶向治疗主要包括血管生成抑制剂(雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼、阿帕替尼)、表皮生长因子受体抑制剂(曲妥珠单抗)及抗Claudin18.2 (IMAB362),但由于缺乏特定分子标志物筛选优势人群,大部分靶向药物并未取得满意效果.免疫治疗是近年兴起的肿瘤治疗模式,目前研究比较透彻的免疫检查点分子包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4和程序性细胞死亡受体1.