随着高通量基因测序技术的应用，近年来发现在意义未明的特发性血细胞减少症患者、再生障碍性贫血患者，甚至健康成年人的血细胞中有相当比例的体细胞基因突变和克隆性造血现象。进一步研究又提出不确定潜能的克隆性造血、意义未明的克隆性血细胞减少症、具有肿瘤进展潜能的克隆性造血等概念。研究还发现克隆性造血与炎症、心血管病、实体肿瘤及治疗相关的髓系肿瘤等也有密切关系。文章结合第61届美国血液学会年会报道对克隆性造血与血液肿瘤关系研究进展进行介绍。

目前将非血液系统恶性肿瘤患者外周血可检测突变体细胞比例>2%定义为不确定潜能的克隆性造血（CHIP）。CHIP相关突变以DNMT3A、TET2、ASXL1、JAK2、TP53为多见，携带者血液系统恶性肿瘤发病率升高。此外，近期研究发现CHIP与心血管疾病风险增加独立相关，CHIP携带者冠状动脉钙化评分、急性心肌梗死发生率升高，且患有主动脉瓣狭窄、慢性心力衰竭的CHIP携带者临床预后更差。该文从CHIP相关基因突变表观遗传学修饰、表型改变及细胞因子机制入手，探讨了CHIP增加心血管疾病风险的机制及可能的干预措施。

近年来将非血液系统恶性肿瘤患者外周血可检测突变体细胞比例>2%定义为不确定潜能的克隆性造血(CHIP)。CHIP可以通过改变DNA损伤应答、改变转录程序、改变表观遗传学等增加恶性疾病的患病风险，显著升高携带者血液系统恶性肿瘤的发病率。除此之外，CHIP代表了一种与衰老相关的新型危险因素。近期研究显示，CHIP携带者感染、贫血、心力衰竭、血栓事件、血液系统肿瘤等疾病发生率均显著升高。本文从研究CHIP相关基因突变表观遗传学修饰、表型改变及炎症机制入手，讨论CHIP增加衰老相关疾病的发病机制及可能的干预措施。

目的:分析骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者不确定潜能的克隆性造血(CHIP)相关基因突变谱和临床特征,探讨CHIP相关基因与其心脑血管事件(CCE)的相关性及可能作用机制.方法:回顾性分析2019年8月-2022年7月首都医科大学附属北京安贞医院血液科收治的73例MPN患者的临床资料和二代测序结果,采用Logistic回归分析CHIP相关基因、炎症细胞因子对MPN患者CCE的影响.结果:55例(75.3％)MPN患者检出CHIP相关基因,原发性血小板增多症(ET)和真性红细胞增多症(PV)患者CHIP相关基因各突变频率差异无统计学意义.CHIP相关基因突变以单基因形式为主,检出率从高至低依次为JAK2V617F(63.0％,46/73)、ASXL1(16.4％,12/73)、TET2(11.0％,8/73)、DNMT3A(9.6％,7/73)、SRSF2(6.9％,5/73)、SF3B1(4.1％,3/73)、TP53(1.4％,1/73)和PPMID(1.4％,1/73).年龄＞60岁患者CHIP相关基因检出率明显高于≤60岁者[91.7％(33/36)vs 59.5％(22/37)].27例(37.0％)MPN患者伴CCE(MPN/CCE),2次CCE者5例,均为动脉事件.CCE组患者年龄(62.8 ±12.8 vs 53.9±15.8 岁,P=0.015)、IL-1β 水平(17.7±26.0vs4.3±8.6,P=0.012)、IL-8 水平(360.7±598.6 vs 108.3±317.0,P=0.045)、血栓形成史(29.6％vs 2.2％,P=0.020)和 CHIP 相关基因检出率(88.9％vs 67.4％,P=0.040)高于无CCE组.多因素Logistic回归分析结果显示,年龄(OR=0.917,95％CI:0.843-0.999,P=0.047)、血栓形成史(OR=34.148,95％CI:2.392-487.535,P=0.009)、任何 1 个 CHIP 相关基因突变(OR=16.065,95％CT:1.217-212.024,P=0.035)和 IL-1β 水平升高(OR=0.929,95％CI:0.870-0.992,P=0.027)均是MPN/CCE的独立危险因素;CHIP相关单基因突变与MPN/CCE无关,但DNMT3A(OR=88.717,95％CI:2.690-292.482,P=0.012)、ASXL1(OR=7.941,95％CI:1.045-60.353,P=0.045)突变是 PV/CCE 的独立危险因素.结论:MPN患者CHIP相关基因突变率高,尤其是60岁以上患者;高龄、血栓形成史、CHIP相关基因突变和IL-1β水平升高是MPN发生CCE的独立危险因素.DNMT3A、ASXL1单基因突变是PV患者CCE的独立危险因素.CHIP相关基因突变及炎症细胞因子IL-1β升高是MPN新的CCE危险因素.

血细胞减少症的临床诊断及鉴别诊断是比较难以准确把握的临床问题.随着二代测序技术的发展,有学者发现大多骨髓增生异常综合征(MDS)患者、部分意义未明特发性血细胞减少症(ICUS)患者、再生障碍性贫血(AA)患者,甚至健康人随着年龄增长也会出现髓系肿瘤基因的突变.进而提出不确定潜能的克隆性造血(CHIP)、意义未明克隆性血细胞减少症(CCUS)等概念.基因组学技术揭示了复杂的多层克隆构架,将源突变和亚克隆突变,线性和分支克隆演变,以及个体化突变(扩展的、持续的、消失的)区分开来.体细胞突变作为克隆性标志,可用于监测干细胞在生理性衰老、疾病过程、白血病演变中发生的克隆动态变化,能更好地预测它们对个体的生物学影响.故此,本文就克隆性造血与血细胞减少的相关研究作一综述.

传统的危险因素已不能完全预测心血管疾病(CVD)的发展,最新研究表明,造血系统的体细胞突变与CVD之间存在以前未被认识到的联系.炎症反应是CVD的主要发病机制之一,而动物模型显示,不确定潜能的克隆性造血(CHIP)的相关突变放大了炎症反应,同时CHIP患者炎症标志物水平升高,增加了CVD风险.随着第二代测序技术被广泛应用于临床,CHIP患者的管理已成为一个迅速兴起的热点,因此深入探讨CHIP致CVD的机制有重要临床意义,也为今后寻找有效防治措施提供了理论基础.

与年龄相关的不确定潜能的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential,CHIP)能通过激活炎症促进动脉粥样硬化的发生、发展,从而增加心脑血管疾病风险.作为最常见的CHIP相关突变的表观遗传调控基因之一,甲基胞嘧啶双加氧酶2(ten-eleven translocation-2,TET2)基因突变可通过组蛋白去乙酰化作用增加巨噬细胞中IL-1β等促炎因子的转录,加速动脉粥样硬化斑块的形成,并与卒中风险增加及预后不良有关.未来通过靶向TET2基因及其相关机制通路可能有助于发现降低卒中风险或改善卒中预后的新途径.