吲哚-3-丙酸是肠道细菌产生的一种色氨酸代谢物,属于吲哚类化合物.吲哚-3-丙酸是孕烷X受体的配体,它可以通过维持上皮细胞的结构来增强肠上皮屏障功能,从而维持肠道微环境稳态,这对维持机体生理健康具有重要意义.研究表明,吲哚-3-丙酸对人体有益,具有抗炎、抗氧化和保护神经及心脏的作用,并且与代谢性疾病、心血管疾病和神经系统疾病等密切相关.因此,本文针对吲哚-3-丙酸在各系统疾病治疗中的作用的研究进展进行综述.

目前已发现塑料相关内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals，EDCs）暴露与人类心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）风险增加相关，但潜在的机制尚不清楚。孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）是一种具有外源物质感应作用的核受体，且具有促动脉粥样硬化作用。已有研究发现许多EDC具有PXR配体功能，提示PXR介导EDC暴露所致生理病理变化的可能性。该研究从塑化剂邻苯二甲酸二环己酯（dicyclohexyl phthalate，DCHP）暴露对CVD风险因素和脂质稳态产生的不良影响出发，探究PXR的参与机制和作用。该研究使用了多种在体和离体实验模型和方法，包括细胞体外试验、原代类器官培养、PXR条件敲除小鼠和PXR人源化小鼠模型。另外，靶向脂质组学被用于测量循环型神经酰胺水平，作为一种新型预测指标用于CVD的风险评估。研究结果发现DCHP是一种强效PXR选择性激动剂，可致野生型小鼠血浆胆固醇水平升高。肠上皮细胞特异性PXR敲除小鼠实验结果表明DCHP通过激活肠道PXR诱发高血脂症状。DCHP对循环神经酰胺升高的影响具有PXR依赖的特征。此外，DCHP所致PXR激活引起肠道脂肪生成和神经酰胺合成相关基因的表达上调。鉴于PXR在受体药理学方面表现出显著的物种差异，人源化PXR小鼠被用于验证并重复了上述发现。该研究发现了DCHP通过激活PXR致小鼠高胆固醇血症和神经酰胺生成的相关机制，提示了PXR在塑料相关EDC心血管健康风险中的重要作用，以及PXR用于邻苯二甲酸盐等其他EDC风险评估的意义和潜力。

作为一种必需氨基酸，色氨酸(tryptophan，Trp)通过血清素(5-羟色胺)、犬尿氨酸(kynurenine，Kyn)的内源性代谢途径和微生物代谢途径产生5-羟色胺、烟酸、CO 2、犬尿喹啉和吲哚衍生物等代谢产物。Trp及其代谢产物在机体内可通过激活芳香烃受体(aromatic hydrocarbon receptor，AhR)、孕烷X受体(progesterone X receptor，PXR)，诱导胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)释放，改善肠道抗氧化能力及线粒体功能，促进5-HT释放等机制参与调节机体健康。这里通过阐述Trp、Trp代谢过程以及Trp代谢物的作用机制，探讨Trp及其代谢产物对肠粘膜免疫屏障的调节作用。

目的:通过网络药理学方法及分子对接技术，分析蒙药嘎日迪十三味丸中诃子-珍珠干预脑卒中的药效物质基础、作用靶点及作用通路，为理解其"解毒"机制奠定基础。方法:利用中医药整合药理学研究平台(TCMIP)、中药分子作用机制的网络药理学在线分析工具(BATMAN-TCM)预测诃子-珍珠成分靶点，利用GeneCards数据库检索脑卒中相关靶点。将2个平台的重叠靶点导入Metascape软件，进行GO生物过程分析、KEGG通路分析。应用LEDOKE进行关键分子及靶点的分子对接。结果:共收集诃子-珍珠活性成分22个，预测得到与脑卒中相关靶点217个。其中1-O-没食子酰基-葡萄糖、铜、鞣花酸、诃子鞣酸、科里拉京等为诃子-珍珠发挥"解毒"作用的关键物质，IL6、TNF、热休克蛋白90 AA1 (HSP90AA1)、前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)、CASP3、孕烷X受体(NR1I2)、维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)、Na +/K +ATP酶A1亚基(ATP1A1)等靶点为其"解毒"关键靶点。这些靶点显著富集在有机环状化合物的细胞反应、体液水平调节、止血、对类固醇激素的反应、类固醇代谢过程、凝血等生物过程及氮代谢、IL-17信号通路等通路。分子对接从计算机模拟层面上验证了前期预测结果的准确性。 结论:诃子-珍珠干预脑卒中的过程与清除有害代谢产物、平息体内的炎症反应密切相关，与现代医学对脑卒中的病理过程的研究结论相符，也与蒙医理论对"邪毒"的阐释相符。

目的 综述孕烷X受体(PXR)和组成型雄甾烷受体(CAR)-代谢酶/转运体解毒系统的功能和研究进展.方法 从肝脏代谢酶、肝肾转运体、PXR/CAR介导的药物解毒等多方面对PXR/CAR-代谢酶/转运体解毒系统及其在药物解毒方面的研究进展进行论述.结果与结论 药物作为人体外源性物质,可能存在一定毒副作用,使用不当或毒性较强的药物易造成机体损伤.药物代谢酶和转运体是决定药物体内过程及暴露量的两大核心因素,在药物毒性与解毒方面扮演重要角色.随着对PXR和CAR研究的不断深入,发现其对药物解毒相关的代谢酶和转运体发挥核心调控作用,共同构成了机体最重要的防御解毒系统—PXR/CAR-代谢酶/转运体解毒系统.

目的:基于网络药理学与分子对接探讨运脾化湿清肺汤治疗特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)的作用机制.方法:运用中药网络药理学分析系统(TCM network pharmacology analysis system,TCMNPAS)v1.0 获取运脾化湿清肺汤(陈皮、枳壳、桑叶、菊花、金银花、黄芩、土茯苓、白鲜皮、白术、甘草)的活性成分和作用靶点.运用GeneCards数据库、DrugBank数据库检索相关文献获取AD疾病靶点,并借助jvenn平台得到运脾化湿清肺汤与AD的交集靶点.将交集靶点上传至STRING数据库,构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络.通过Cytoscape 3.8.0 软件进行拓扑分析,从而筛选核心靶点.采用Metascape数据库进行基因本体(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and ge-nomes,KEGG)富集分析.利用Cytoscape 3.8.0 软件构建"药物-活性成分-作用靶点"网络、"药物-靶点-通路"网络.最后,通过TCMNPAS数据库进行分子对接验证.结果:运脾化湿清肺汤活性成分 243 个、作用靶点 344 个.AD疾病靶点 145个,两者的交集靶点15 个.针对PPI网络进行拓扑分析,筛选得到4 个核心靶点,即白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、CXC基序趋化因子配体8(C-X-C motif chemokine ligand 8,CXCL8)、丝裂原活化蛋白激酶1(mitogen-activated protein kinase 1,MAPK1).GO功能分析主要涉及对病毒、细菌、脂多糖的应答及细胞因子受体结合、转录因子结合等.KEGG通路55 条,主要涉及TNF信号通路、叉头框蛋白O(forkhead box protein O,FoxO)信号通路、低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)信号通路等.分子对接表明核心成分与活性靶点具有较好的亲和性和结合能力.结论:运脾化湿清肺汤可能通过三甲氧基黄酮、陈皮素、孕烷醇酮等活性成分作用于IL-6、TNF、CXCL8、MAPK1 等靶点,调控TNF、FoxO、HIF-1 等信号通路从而达到治疗AD的目的.

目的 探究新藤黄酸(gambogenic acid,GNA)协同仑伐替尼对肝细胞癌的抑制、促进肝细胞癌的凋亡作用及其机制.方法 采用H22肝癌细胞建立H22移植瘤小鼠模型,将模型复制成功的小鼠随机分为模型组(生理盐水),GNA组(20 mg/kg),仑伐替尼组(10 mg/kg),GNA(20 mg/kg)+仑伐替尼(10 mg/kg)组,每组10只,各组小鼠给予相应药物连续灌胃2周,每 日1次;比较各组小鼠的肿瘤质量和体质量,观察GNA联合仑伐替尼对肿瘤生长的作用;苏木精-伊红染色观察GNA联合仑伐替尼对移植瘤模型小鼠各脏器的影响;TUNEL染色检测移植瘤模型小鼠肿瘤组织中细胞凋亡情况;Western blot检测移植瘤模型小鼠肿瘤组织中孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)、P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistant protein,BCRP)、细胞色素 P4503A4 酶(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)、P53、B 淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2 相关 X 蛋白(Bcl-2-associated X,Bax)、cleaved-caspase-3蛋白的表达水平.结果 与模型组比较,GNA+仑伐替尼组肿瘤生长得到明显抑制(P＜0.05),并且优于GNA组和仑伐替尼组(P＜0.05);给药后小鼠的主要器官(心、肝、脾、肺、肾)均未出现明显病变;与模型组比较,各给药组均发生明显的细胞凋亡,GNA+仑伐替尼组细胞凋亡较仑伐替尼组更加明显;GNA+仑伐替尼组肿瘤组织中PXR、P-gp、BCRP、CYP3A4、Bcl-2的蛋白表达水平显著降低(P＜0.05),P53、Bax、cleaved-caspase-3蛋白表达水平显著上升(P＜0.05).结论 GNA与仑伐替尼联用可以发挥协同作用,GNA增强仑伐替尼对肝细胞癌的敏感性,其分子机制可能与下调核受体PXR的表达水平,从而影响代谢酶CYP3A4,转运体P-gp,BCRP 和凋亡蛋白 P53、Bax、Bcl-2、cleaved-caspase-3 的表达有关.

目的:研究地格达-4能否通过孕烷X受体(PXR)、组成型雄甾烷受体(CAR)表达变化治疗幽门结扎性肝损伤.方法:取50只大鼠,分为5组,即正常组、模型组、地格达-4的3个剂量(1.86、3.71、7.43g/kg)组,通过幽门结扎法建立大鼠肝损伤动物模型,灌胃给药共15d,采用实时荧光定量链式聚合酶反应(RT-PCR)、蛋白印迹(Western blot)法检测大鼠肝脏组织中PXR、CAR表达变化及测定血清和肝组织中肝损伤敏感性指标.结果:与正常组比较,模型组血清AST、ALT、BILD2、BILT3、TBA显著增加(P＜0.0,P＜0.05),肝组织GSH-PX显著降低(P＜0.01);腹腔观察,腹膜具有明显的黄色、腹腔积水、黄尿、肉眼观察肝脏淤血;形态学观察,肝细胞有明显的脂肪变、水肿、边膜外肝细胞大量坏死、肝细胞具有一定程度的凋亡;与模型组比较,各给药组对AST、ALT、BILD2、BILT3、TBA显著降低(P＜0.01,P＜0.05),GSH-PX显著增高(P＜0.01);腹腔及肝组织形态具有一定好转;RT-PCR结果,地格达-4低、中、高组对核受体CAR上调至9 739、3 066、1 263倍;PXR上调至455、506、298倍;Western blot结果,地格达-4各给药组对PXR具有显著的下调、CAR具有显著的上调作用(P＜0.01).结论:幽门结扎能引起急性肝损伤,且能改变对核受体PXR和CAR表达的变化.地格达-4通过PXR和CAR膜蛋白表达变化,引起保护肝脏,促进胆汁分泌功能.

目的:研究肾移植患者中五酯胶囊对他克莫司增效作用与孕烷X受体(PXR)基因多态性的相关性.方法:连续服用五酯胶囊24个月的患者74人为五酯胶囊(+)组,未服用五酯胶囊的患者96人为五酯胶囊(-)组.通过直接测序法测定PXR 7635 G＞A(rs6785049)和PXR24381 C＞A(rs1523127)基因型;通过等位基因特异性聚合酶链反应(ASPCR)方法测定PXR 6碱基缺失(rs3842689)基因型.使用化学发光微粒子免疫分析技术(CMIA)检测他克莫司C0.采用协方差分析考察不同组别他克莫司C0/D的差异.结果:无论他克莫司是否与五酯胶囊联合使用,PXR 6碱基缺失以及PXR 24381 C＞A不同基因型他克莫司C0/D均无统计学差异.在五酯胶囊(+)组中,用药3个月～ 24个月时,PXR 7635G＞A GG型患者他克莫司C0/D与GA/AA型差异比较,有统计学意义(P =0.005、0.049、0.001、0.031、0.035),在五酯胶囊(-)组中,PXR 7635G＞A不同基因型他克莫司C0/D无统计学差异.结论:五酯胶囊对他克莫司的增效作用与PXR7635 G＞A基因多态性可能相关.

孕烷X受体(pregnant X receptor,PXR)和组成型雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)是核受体(nuclear receptors,NRs)超家族的重要成员,主要分布在肝脏和小肠等组织,经配体激活后可调控药物代谢酶及转运体的表达和活性,调节毒性物质的清除、解毒及代谢,保护机体免受外源性化学物质和内源性毒性脂质损伤.因此,PXR和CAR也被称为异源物代谢核受体(xenobiotic nuclear receptors).近年发现,PXR和CAR也参与糖、脂代谢和炎症等信号通路的调控,同时,在血管内皮细胞也有表达,从而可能与动脉粥样硬化、高血压等血管疾病的发生密切相关.本文简要综述PXR和CAR的结构、组织分布、配体、激活及其在血管疾病中的作用.