法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)是一种由胆汁酸激活的核受体,参与调控胆汁酸、脂肪、葡萄糖和氨基酸代谢相关的基因表达,FXR活性受到多种翻译后修饰方式的调控.常见FXR翻译后修饰方式包括O-糖基化、磷酸化、乙酰化、SUMO化和甲基化等,这些翻译后修饰方式可能影响FXR结合DNA和配体、异源二聚化和亚细胞定位等功能,可能特异性调控下游基因转录表达.不同翻译后修饰可导致FXR稳定性及生物学功能改变,与疾病的发生密切相关.本文拟对近5年FXR的翻译后修饰方式及参与疾病调控的机制作一综述,探讨翻译后修饰方式对FXR生理学功能的影响,为以FXR为靶点的机制研究提供理论依据.

孕烷X受体(pregnant X receptor,PXR)和组成型雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)是核受体(nuclear receptors,NRs)超家族的重要成员,主要分布在肝脏和小肠等组织,经配体激活后可调控药物代谢酶及转运体的表达和活性,调节毒性物质的清除、解毒及代谢,保护机体免受外源性化学物质和内源性毒性脂质损伤.因此,PXR和CAR也被称为异源物代谢核受体(xenobiotic nuclear receptors).近年发现,PXR和CAR也参与糖、脂代谢和炎症等信号通路的调控,同时,在血管内皮细胞也有表达,从而可能与动脉粥样硬化、高血压等血管疾病的发生密切相关.本文简要综述PXR和CAR的结构、组织分布、配体、激活及其在血管疾病中的作用.

核受体(nuclear receptor,NR)超家族成员孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)是一个配体激活型转录因子,高表达于肝脏和肠组织,在其它某些组织器官中也存在表达.PXR与维甲酸X受体(retinoid X receptor,RXR)形成异源二聚体,在招募大量共活化因子后,与特异性DNA响应元件结合发挥转录调控功能.PXR是一个公认的外源物质感受器,因此,PXR最初被认为是一种调节药物代谢酶和转运体的NR.但目前已知PXR也是同等重要的内源物质受体.最近的研究显示PXR激活可以调节体内葡萄糖代谢、脂质代谢、类固醇内分泌稳态、胆酸和胆红素去毒化、骨矿物质平衡和免疫炎症反应等,本文就这几个方面对PXR作一个综述.

咖啡酸-O-甲基转移酶(COMT)是苯丙烷类代谢途径中的一个关键酶,研究其密码子偏好性对开展该基因的异源表达与分子调控研究有重要指导意义.利用Codon W、EMBOSS、SPSS与Origin等在线服务器及软件,首先分析川芎等不同植物来源COMT基因的密码子偏好性,随后以川芎COMT为重点,比较其与大肠杆菌、酵母、拟南芥与烟草等模式生物的密码子使用频率.结果表明,单子叶植物COMT基因的密码子偏好性较强,而低等植物与双子叶植物COMT基因的密码子偏好性较弱.分析COMT基因密码子偏好性与核酸序列,发现亲缘关系较近的物种不仅具有较高的核酸序列相似度,并且具有相似的密码子偏好性,推测这种现象是由于密码子偏好性的形成主要受到自然选择的影响.COMT作为一个起源古老的基因,分析其密码子偏好性对了解植物进化关系有一定作用.川芎COMT体现出与其他双子叶植物相近的密码子偏好性,其GC含量与GC3s均小于50％,偏好以A/T编码,偏好性极强(RSCU＞2)的密码子有7个,ENc为51.38,整体密码子偏好性较弱.与大肠杆菌相比较,酵母可能是其更好的外源表达系统.较之拟南芥,烟草更合适作为川芎COMT的遗传转化受体.本研究表明拟南芥、烟草都可作为LcCOMT遗传转化受体系统的候选;并且烟草COMT与LcCOMT在进化树上显示出较近的亲源关系,所以烟草可能是LCCOMT相对更好的遗传转化受体;结果可为COMT基因的遗传进化研究、川芎COMT的功能验证及转基因植物培育等奠定理论基础.

视黄醇X受体(RXR)是一种核激素受体,可与体内约1/3的多种核受体形成异源二聚体或者同源二聚体,调控体内生长发育过程,同时与糖脂代谢平衡及许多疾病的病理过程密切相关.RXR作为转录因子能被配体调节,其结构上有一个特殊的配体结合口袋是小分子的天然结合位点,非常适合设计小分子的药物靶点,因此,RXR成为核受体超家族中非常有开发前景的成员之一.梳理近年RXR在心脏病理生理过程中的作用及作为治疗靶点的药物研发现状,以期为心血管疾病的防治提供新的干预环节和治疗药物.

目的 运用生物信息学方法筛选与胃癌发病相关的核心基因,并分析其生物学功能.方法 ①胃癌患者癌组织及健康成人胃组织中表达上调的低甲基化基因、表达上调的低甲基化(致)癌基因、表达下调的高甲基化基因及表达下调的高甲基化抑癌基因筛选:从基因表达综合数据库中提取基因表达微阵列GSE118916、基因甲基化微阵列GSE25869.通过limma软件包和维恩图筛选胃癌患者及健康成年患者胃组织的差异表达基因和差异表达甲基化基因.从癌基因数据库和肿瘤抑制基因数据库中筛选胃癌的致癌基因和抑癌基因,绘制Venn图筛选得到表达上调的低甲基化基因、表达上调的低甲基化(致)癌基因、表达下调的高甲基化基因及表达下调的高甲基化抑癌基因.②胃癌患者癌组织表达上调的低甲基化基因、表达下调的高甲基化基因的主要基因筛选及生物学功能分析:采用DAVID数据库对表达上调的低甲基化基因、表达下调的高甲基化基因进行基因本体论(GO)分析和基因组百科全书(KEEG)通路富集分析.并导入String数据库,构建蛋白质—蛋白质相互作用网络图,分析蛋白质网络相互作用的主要基因.③胃癌发病的核心基因筛选及验证:采用GEPIA、Oncomine、HPA和cBioPortal数据库从表达上调的低甲基化基因、表达上调的低甲基化(致)癌基因、表达下调的高甲基化基因及表达下调的高甲基化抑癌基因中筛选出与胃癌发病相关的核心基因.并对核心基因进行GO及KEGG富集分析.结果 ①胃癌患者癌组织中有FN1、COL3A1及COL1A1等110个表达上调的低甲基化基因,其中TAC1、TWIST1、UCHL1、SPARC、GREM1、MEF2C、MAFB等9个基因为表达上调的低甲基化(致)癌基因;有CDH1、FOXA1及KLF4等23个表达下调的高甲基化基因,其中AZGP1、CDH1为表达下调的高甲基化抑癌基因.②表达上调的低甲基化基因的生物过程主要涉及细胞粘附和细胞外基质,表达下调的高甲基化基因的生物过程主要涉及对尼古丁和异种生物代谢过程的反应.表达上调的低甲基化基因在粘着斑、PI3K-Akt信号传导途径和ECM-受体相互作用方面显着富集.表达下调的高甲基化基因在药物代谢—细胞色素P450、化学致癌作用和细胞色素P450异源生物的代谢显著富集.FN1、COL3A1、COL1A1、COL1A2、MMP2等表达上调的低甲基化基因,CDH1、FOXA1及KLF4等表达下调的高甲基化基因,是蛋白质—蛋白质相互作用中的主要基因.③胃癌发病的核心基因为COL1A1、THBS1、COL5A2、COL12A1及CXCR4.发病的核心基因的生物过程主要包括胶原原纤维组织、胶原分解代谢过程.细胞成分主要包括内质网腔、细胞外基质.分子功能包括细胞外基质的结构成分.发病的核心基因主要在ECM-受体相互作用、蛋白质的消化吸收、粘着斑和PI3K-Akt信号传导途径显著富集.结论 胃癌发病的核心基因为COL1A1、THBS1、COL5A2、COL12A1及CXCR4.其生物学过程主要包括胶原原纤维组织、胶原分解代谢、内质网腔、细胞外基质、细胞外基质的结构成分.胃癌发病的核心基因主要通过ECM-受体相互作用、蛋白质的消化吸收、粘着斑和PI3K-Akt信号传导途径发挥作用.

自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AID)是由于自身免疫系统攻击自身组织产生的疾病.研究表明,自身免疫耐受的失衡及长期炎症反应无疑是AID发生的核心事件.过氧化物酶体增殖物激活受体y(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARy)属于核激素受体超家族,是配体激活转录因子.PPARy与维甲酸X受体(retinoid X receptor,RXR)结合形成异源二聚体;当PPAR被激活后,该复合体通过与位于每个基因调控位点的特定的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPAR response element,PPRE)结合,进而发挥调控基因表达的作用.PPARy具有多种生物学功能,在调节新陈代谢、控制炎症、调节糖脂代谢、改善动脉粥样硬化、抑制肿瘤和调节免疫过程中发挥重要作用.近几年研究表明,PPARy参与多种AID的发病机制,其可能涉及调节巨噬细胞的激活和极化,调控树突状细胞功能,介导T细胞的增殖和分化及调节相关基质细胞的功能.本文就PPARy的生物学功能、信号转导途径和激动剂对AID的保护作用及相关机制进行总结,旨在为相关疾病的机制研究和防治策略提供依据.

抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法,但由于个体间对药物处置的差异性,患者对目前治疗的反应性并不一致.本研究通过在健康志愿者中进行的临床I期剂量递增试验,考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代动力学表型.采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中3,4-DCPB母药及其主要代谢物M1的浓度.通过基因分型和DNA甲基化水平分析细胞色素P450 2D6(CYP2D6)、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5、转运体ABCB1(C1236T)、核受体AhR、CAR和PXR的单核苷酸多态性(SNPs).与野生型CYP2D6*1/*1纯合子(广泛代谢型,EMs)相比,变异等位基因CYP2D6*10携带者(中间代谢型,IMs)中,代谢产物M1与3,4-DCPB母药的药时曲线下面积(AUC0-t)的比值更低,血浆半衰期(t1/2)更久,DNA甲基化水平更高.这些数据表明胞嘧啶的丢失(CYP2D6*10,C＞T)所诱导的表观基因突变可能解释3,4-DCPB基因型、表观基因型和药代动力学表型在个体差异之间的关系,为癫痫的个性化治疗提供新的思路.