帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病在发展过程中会出现幻觉、妄想等精神病症状,这些症状发病率高、治愈难,严重影响患者生活质量.尽管经典抗精神病药物氯丙嗪、舒必利和奋乃静等通过拮抗多巴胺2型(D2)受体可治疗相关症状,但也会引发不可控的锥体外系反应和高泌乳素症等不良反应.近年来研究发现,奥氮平、氯氮平、利培酮和匹莫范色林等非经典抗精神病药物通过拮抗5-羟色胺2A(5-HT2A)受体或同时拮抗5-HT2A受体(强)和D2受体(弱)治疗神经精神疾病的幻觉症状.非临床研究结果表明,在多种因素诱导的幻觉模型上,非经典抗精神病药物均表现出良好的治疗作用;临床研究进一步证实,该类药物显著改善精神病症状(以幻觉和妄想为主),尤其是匹莫范色林,其对氯氮平、利培酮不敏感或耐受的患者仍能表现出良好的治疗效果.同时,非经典抗精神病药物不良反应的发生率和严重程度较低,总体耐受性较好.本文综述了5-HT2A受体拮抗剂改善神经精神疾病伴随的幻觉症状的研究进展,为设计开发新型神经精神疾病治疗药物提供参考.

2016年4月,匹莫范色林获FDA批准上市,成为首款用于帕金森病患者幻觉和妄想症状的药物.匹莫范色林是选择性5-羟色胺2A受体的反向激动剂,血浆t1/2约为57 h,Tmax为6 h,经细胞色素P4503 A4酶代谢,其与该酶抑制剂或诱导剂同时使用时应警惕药物相互作用的发生.近年来,开展匹莫范色林临床试验的适应证领域逐渐增多,主要针对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的临床试验.研究发现,匹莫范色林不仅对帕金森病患者的精神症状有明确的疗效和安全性,对重度抑郁症、痴呆相关精神病、阿尔茨海默病相关精神病、精神分裂症阴性症状、阻塞性睡眠呼吸暂停和创伤后应激障碍可能同样存在治疗潜力.

目的 基于一系列新结构化合物筛选高活性5-HT2A受体拮抗剂,开展抗幻觉药效学评价,并与阳性对照药匹莫范色林(pimavanserin)进行比较.方法 ① 初筛:通过5-HT2A-HEK-293细胞磷酸肌醇IP1检测实验和DOM诱导甩头实验筛选出具有5-HT2A受体拮抗活性的化合物.②药效学评价:采用帕金森诱发甩头模型和药物辨别模型进一步评价目标化合物的拮抗活性.结果 ① IP1实验结果表明,26个化合物中5个化合物对5-HT2A受体表现出较强的拮抗活性,且此5个化合物均可完全抑制DOM诱导甩头行为.其中化合物0946在抑制DOM甩头量效研究中表现出最强的拮抗活性,ID50为0.0019 mg·kg-1,活性相比匹莫范色林(ID50为 0.2005 mg·kg-1)提高约100倍.②在帕金森诱发甩头实验中,匹莫范色林的ID50 为0.1491 mg·kg-1,化合物0946的ID50= 0.0024 mg·kg-1,活性提高约60倍;在药物辨别模型中,匹莫范色林3 mg·kg-1 使DOM辨别正确率降至32.54%,0946 0.3 mg·kg-1 使正确率降至7.30%.结论 化合物0946对5-HT2A受体有拮抗作用,受体和整体水平活性均优于阳性对照药匹莫范色林.基于化合物0946有望研发出新的具有抗幻觉效应的精神疾病治疗药物.

目的:研究匹莫范色林片(pimavanserin)的处方,为仿制药的开发提供依据.方法:以片剂的外观、硬度、含量均匀度及溶出度等为考察指标,通过单因素实验考察筛选处方.结果:选用微晶纤维素(microcrystalline cellulose,MCC)及预胶化淀粉(pregelatinized starch,PS)为稀释剂,硬脂酸镁(magnesium stearate,MS)为润滑剂,采用粉末直接压片法得到片剂.微晶纤维素为每片138 mg,预胶化淀粉为每片20 mg,硬脂酸镁为每片2 mg.片剂在溶出介质中15 min的溶出度大于85％.结论:匹莫范色林片的制备方法简单可行,符合《中华人民共和国药典》要求,且为仿制药的开发提供了依据.

匹莫范色林(Pimavanserin)是一种新型的选择性5-羟色胺2A(5-HT2A)受体反向激动剂,用于治疗帕金森病患者伴发的错觉、幻觉、妄想等精神症状.临床试验研究表明,其疗效和安全性较现有药物具有明显优势,已于2016年4月29日被美国食品和药物管理局批准上市.本文将从匹莫范色林的药效、安全性、耐受性等方面进行综述,并对该药物的未来发展应用做了展望.

目的 研究匹莫范色林在水溶液中的降解动力学,并进一步分析降解产物与降解途径.方法 采用HPLC法考察了匹莫范色林在不同pH值、温度、离子强度、氧化剂和光照条件下的降解动力学参数,采用UPLC-MS/MS法对匹莫范色林在不同强降解条件下的降解产物进行定性分析.结果 匹莫范色林在不同条件下降解分数的自然对数ln ρ/ρ0与时间成正比,且当溶液pH高于或低于5.0时,或随温度和离子强度升高,降解反应速率常数k值均增加;在光照和避光条件下的半衰期分别为115.5 h和144.4 h;在强降解条件下,共推测了12个降解产物,并对其降解产物的裂解方式进行了初步的推断.结论 匹莫范色林在不同条件下的降解过程均符合一级降解动力学模型,在pH5.0条件下最稳定,光照下降解加快,且随着温度升高、离子强度增强,其稳定性逐渐下降.

目的:对目前匹莫范色林的合成路线进行优化,以获得新的工艺路线.方法:以4-羟基苯甲醛为起始原料,依次发生Williamson反应、肟化、还原生成4-异丁氧基苄胺(5).4-异丁氧基苄胺(5)与碳酸二苯酯反应生成N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯,最后与N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺反应制得匹莫范色林.结果:所得匹莫范色林经HPLC检测纯度为99.84％以上.结论:该方法克服了目前4-异丁氧基苯甲醛肟还原生成4-异丁氧基苄胺反应过程中条件要求高,使用剧毒光气等问题.此方法操作简单易行,反应条件温和,成本低,安全性好且环保.

帕金森病(PD)是一种老年人常见的中枢神经退行性痰病,除了典型运动症状以外,非运动症状如精神病性症状日益被人们所重视,有近一半的PD患者存在精神症状,且随患病时间增长而进展,给患者及其照料者带来极大困扰.另外,PD以及其他中枢神经变性疾病会导致认知障碍,对患者晚年生活质量产生巨大影响,精神症状在认知障碍患者中十分常见,同时也是痴呆进展的危险因素之一.既往使用的抗精神病药物在临床应用中存在明显的不良反应,因此急需有效且不良反应少的抗精神病药物来治疗PD及痴呆相关精神症状.匹莫范色林是一种选择性5-羟色胺2A(5-HT2A)受体反向激动药,对它的Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期临床研究及开放性临床研究均得出了较好的数据结果,提示这是一种有效且安全的治疗PD精神症状的新药物.同时有限的临床研究发现匹莫范色林也是一种有潜力的阿尔茨海默病性精神病治疗药物,对其他痴呆相关精神病的疗效仍在研究中.

开发了一种无需添加晶种的匹莫范色林晶型C放大制备方法.通过溶解度的考察、结晶方式的筛选,结合生产设备的选型,研究了工业结晶条件;利用在线-离线监控相结合的方式探索了其结晶过程及原理;并采用X射线粉末衍射(PXRD)法、差示扫描量热(DSC)法、热重分析(TGA)法对成品晶型质量进行了研究与控制.结果表明,在丁酮中通过悬浮转晶的方法制备晶型C的工艺操作简单,晶型质量稳定且可控,适合工业化生产.