目的:总结利福平耐药结核分枝杆菌（MTB）对A组抗结核药物的耐药性。方法:本研究为回顾性研究，收集2016—2021年北京市结核病防治系统（简称北京结防系统，包括区结核病防治机构和区级结核病定点医疗机构）疑似耐多药肺结核患者分离培养阳性菌株，经MPB64抗原检测试验鉴定为MTB的菌株1 226例，经比例法药敏检测利福平（RFP）和异烟肼（INH）的耐药情况，筛选出利福平耐药结核病（RR-TB）患者菌株，用微孔板法检测左氧氟沙星（LFX）、莫西沙星（MFX）、贝达喹啉（BDQ）、利奈唑胺（LZD）的耐药性。总结4种A组抗结核药物的耐药率、耐药水平和最低抑菌浓度（MIC）分布情况，分析RR-TB、耐多药结核病（MDR-TB）、准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB）、广泛耐药结核病（XDR-TB）4类耐药肺结核患者不同特征的分布差异、LFX、MFX交叉耐药、耐BDQ和耐LZD菌株耐药谱以及RR-TB患者治疗转归情况。计数资料采用率或构成比表示，组间和组内采用χ 2检验，以 P<0.05为差异有统计学意义。 结果:1 226例疑似耐多药肺结核患者中RR/MDR/pre-XDR/XDR-TB患者检出率分别为20.8%（255/1 226）、15.2%（186/1 226）、5.7%（70/1 226）、0.5%（6/1 226）例；在年龄和初复治情况分布差异均有统计学意义（ χ2=14.95， P=0.020； χ2=15.91， P=0.001）；在RR-TB患者菌株中LFX、MFX、BDQ和LZD耐药率分别为27.5%（70/255）、27.5%（70/255）、0.4%（1/255）、2.4%（6/255）；LFX、MFX和LZD敏感菌MIC主要集中在0.25 mg/L，BDQ敏感菌MIC主要集中在0.03 mg/L；同时对LFX和MFX均耐药的菌株有25.1%（64/255），单耐LFX和单耐MFX菌株均为6例，呈不完全双向交叉耐药；研究检出1株耐BDQ菌株，6株耐LZD菌株；RR-TB患者治疗成功率为74.4%（151/203），含LFX的方案中耐药和敏感患者治疗转归差异有统计学意义（Fisher′s精确检验， P=0.012）。 结论:利福平耐药MTB氟喹诺酮类药物（LFX和MFX）耐药形势严峻；LFX和MFX呈不完全双向交叉耐药；抗结核新药BDQ和LZD目前耐药率不高，有广阔的临床应用前景；加强耐药检测将有助于进一步提高治疗成功率。

2018年中华医学会结核病学分会组织撰写了《抗结核药物超说明书用法专家共识》，较为全面地涵盖了抗结核药物超说明书使用的相关内容，是临床工作者在无可替代情况下超出药物说明书抗结核治疗用药的依据，也是对超说明书用药情况的良好规范，对临床工作具有良好的指导作用。4年来，随着国内外研究成果的不断报道，抗结核治疗药物有所调整，多种药物的使用方法也已有所改进。为此，中华医学会结核病学分会对《抗结核药物超说明书用法专家共识》进行了更新。本共识对异烟肼、利福霉素类药物（利福平、利福喷丁）、氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星、莫西沙星）、利奈唑胺、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼、氨基糖苷类药物（链霉素、阿米卡星）、β-内酰胺类药物（亚胺培南/西司他丁、美罗培南）共9类13种药物的超适应证、超剂量用法、超用药途径、超适用人群等的内容进行了整理与修订，并按照GRADE证据分级方法进行了证据质量分级和推荐强度的系统评价，供我国结核病防治工作者借鉴与参考，以规范用药、合理治疗、提升疗效，更好地实现患者获益。

喹唑啉酮骨架广泛存在于天然源化合物中,是多种生物碱的主要结构单元,具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗疟等多种生物活性.近年来,随着药物耐药性、环境污染等现象的频繁出现,源于自然界生物的药物研发已然成为趋势.喹唑啉酮作为天然源小分子,已成为众多课题组的主要课题研究对象,其研究成果频繁发布于各大期刊.本文针对喹唑啉酮骨架的设计、合成及生物活性研究进行综述,以期为新型喹唑啉酮类药物的研发提供支持.

色胺酮是一种天然的吲哚喹唑啉类生物碱,是许多中草药的生物活性成分之一,如青黛Indigo Naturalis、大青叶Isatidis Folium和板蓝根Isatidis Radix.色胺酮的抗菌、抗炎作用早有报道,近期研究发现其还具有抗肿瘤、抗病毒、抗血管生成、抗寄生虫等药理活性.加之结构稳定、毒副作用小、易于被肠道吸收等特点,使之成为当前的一个研究热点.本文重点归纳总结了色胺酮的药理活性,并对其天然来源,合成方法,体内吸收、分布、代谢及毒性研究进展进行综述,以期为色胺酮的进一步研究、开发利用提供较为全面的文献信息支持.

目的 收集西安市2019-2020年经表型药敏检出的耐多药结核病结核分枝杆菌,分析耐多药结核分枝杆菌对二线抗结核药物的耐药及新定义广泛耐药结核病的发生情况,为耐多药结核患者的方案制定提供依据.方法 选取2019-2020年西安市胸科医院进行表型药物敏感性试验的结核分枝杆菌3 088株为对象,回顾性分析各抗结核药物耐药情况.从保存的耐多药结核分枝杆菌中随机选取114株,采用比例法进行贝达喹啉和利奈唑胺药物敏感性试验,结合既往药物敏感性检测结果分析新定义广泛耐药发生情况.结果 在3 088株结核分枝杆菌中,检出异烟肼耐药411株(占14.3％),利福平耐药347株(占11.2％),乙胺丁醇耐药142株(占4.6％),链霉素耐药550株(占17.8),耐多药237株(占7.6％).237株耐多药结核分枝杆菌对乙胺丁醇、莫西沙星、左氧氟沙星、对氨基水杨酸钠、丙硫异烟胺、卷曲霉素、阿米卡星、氯法齐明耐药率分别为44.3％、26.6％、33.3％、24.1％、5.1％、4.2％、3.0％、2.5％.114株随机选取的耐多药结核分枝杆菌中检出贝达喹啉耐药0株,利奈唑胺耐药3株,新定义广泛耐药结核1株.结论 西安市耐多药结核分枝杆菌对乙胺丁醇、喹诺酮及对氨基水杨酸钠耐药率较高,用药时应尽量获得其药物敏感性试验结果;新定义广泛耐药结核发生率低,即使无药物敏感性检测结果贝达喹啉和利奈唑胺仍是治疗耐多药结核的有效药物.

目的 了解延边大学附属医院7年间尿培养病原菌分布及耐药变迁,为临床合理选择经验性治疗方案提供参考.方法 收集2015-2021年间延边大学附属医院患者清洁中段尿培养阳性标本,使用全自动微生物分析仪进行细菌鉴定和药敏分析,药敏结果根据美国临床和实验室标准协会(CLSI)标准进行判读,采用WHONET5.6进行数据分析.结果 2108菌株中,前五位细菌为大肠埃希菌(1064株,占50.5％)、肺炎克雷伯菌(153株,占7.3％)、粪肠球菌(152株,占7.2％)、铜绿假单胞菌(87株,占4.1％)、屎肠球菌(72株,占3.4％).2015-2021年大肠埃希菌对氨茉西林、哌拉西林、喹诺酮类抗菌药物耐药率均＞50.0％,对头孢唑啉、头孢噻肟、头孢吡肟、庆大霉素耐药率均＞30.0％,对阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星耐药率均＜9.0％.肺炎克雷伯菌对哌拉西林、喹诺酮类抗菌药物耐药率均＞29.0％,对阿米卡星耐药率均＞5.0％,对庆大霉素耐药率均＞14.0％.大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素仍高度敏感,但均出现耐药菌株.屎肠球菌对青霉素、氨苄西林、利福平、环丙沙星、红霉素耐药率均＞66.0％.粪肠球菌对万古霉素、替考拉宁耐药率均为0％.结论 7年间尿路感染的病原菌以革兰阴性杆菌为主,应加强对细菌耐药变化的监测,合理使用抗菌药物.

目的 探讨新型喹唑啉酮类化合物9050对不同亚型GABAA受体功能的影响,并与其结构类似物甲喹酮(MTQ)比较;评价其对睡眠障碍、癫痫等潜在适应症的影响.方法 在爪蟾卵母细胞上表达不同亚型GABAA受体,应用双电极电压钳技术评价 9050的作用特点;连续3dsc给予利血平1 mg·kg-1构建小鼠抑郁致睡眠障碍模型,通过脑电/肌电记录评价9050药效;构建小鼠海人藻酸癫痫模型,评价9050的抗惊厥活性.结果 ① 在EC8 GABA存在下,9050对α1β2γ2,α2β2γ2,α4β2δ和α6β2δ受体有变构调节作用,其中,与突触外受体相比,9050对突触内受体,尤其是对α1β2γ2受体亲和力更强,效价更高,EC50为0.3 μmol·L-1;与突触内受体相比,9050对突触外受体,尤其是α6β2δ受体调节效能更高,最大调节效能可达400%以上;② 在没有GABA存在下,9050均可直接激动突触内和突触外受体,产生抑制性突触后电流;③ 在抑郁致睡眠障碍模型中,9050可提高睡眠稳定性,增加睡眠深度,降低睡眠碎片化;④在海人藻酸癫痫模型中,9050可延长阵发性痉挛和强直性痉挛潜伏期,降低惊厥发生次数和平均发作等级.结论 9050兼有对突触内外受体直接激动作用和变构调节作用,且具有改善抑郁致睡眠障碍和抑制海人藻酸诱导癫痫发作的潜力.

目的 突触外γ氨基丁酸A型受体(GABAA受体)是镇静催眠的潜在靶点.相比传统的突触内GABAA受体变构调节剂,作用于突触外GABAA受体的镇静催眠药具有保持睡眠结构和不良反应轻的优势.通过前期筛选,发现在一系列喹唑啉酮类化合物中,9050表现出强大且稳定的镇静催眠效应.爪蟾卵母细胞电压钳实验表明,9050对突触外GABAA受体和突触内GABAA受体均具有调节作用.本研究主要采用皮质脑电分析技术评价9050对小鼠睡眠的影响,并与唑吡坦(zolpidem,ZPD)、加波沙朵(gaboxado,THIP)、甲喹酮(methaqualone,MTQ)等镇静催眠药物进行比较,以探讨突触外受体在9050促睡眠效应中的作用.方法 C57小鼠ip给予化合物9050和阳性对照药物ZPD,MTQ和THIP后,观察并记录小鼠翻正反射消失率、诱导时间和持续时间,采用不引起翻正反射消失的最高药物剂量为脑电记录的最高剂量,评价化合物 9050 的镇静催眠作用.C57小鼠连续10d每天分别给予9050(1 mg·kg-1),ZPD(10 mg·kg-1),THIP(5 mg·kg-1)或 MTQ(24 mg·kg-1),并记录分析基线(BSL)、给药期间的10d以及撤药2d的脑电变化,评价9050的耐受性和戒断反应.此外,δ-KO鼠和同窝WT鼠分别给予9050(1 mg·kg-1),ZPD(10 mg·kg-1),THIP(5 mg·kg-1)和MTQ(24 mg·kg-1),记录脑电,研究 9050 对突触外GABAA受体的调节作用.结果 9050缩短NREM睡眠潜伏期,延长NREM睡眠时间,减少短暂清醒频率,显著改善睡眠连续性,一定程度上增强睡眠稳定性,同时显著增强NREM睡眠中的SWA活性.与阳性对照药物相似,9050慢性给药也产生药效耐受现象,但戒断2d内没有引起负面的睡眠影响.在给予9050后,WT小鼠清醒比率减少,NREM睡眠显著增加,REM睡眠比率减少,短暂清醒显著减少,而δ-KO鼠中没有这些作用.对于WT小鼠,9050对NREM和REM睡眠发作次数没有影响,但在δ-KO小鼠中均显著增加.在WT小鼠中,给予9050后NREM睡眠的平均持续时长增加,但在δ-KO小鼠中显著减少.结论 在小鼠脑电模型上,9050 表现出显著的睡眠促进作用,缩短睡眠潜伏期,延长睡眠时间,且不影响REM睡眠,促进NREM睡眠,增强delta波活性和增强睡眠稳定性.其中增强delta波活性和睡眠稳定性的作用可能与含有δ亚基的突触外GABAA受体有关.9050慢性给药条件下存在耐受性,但停药后没有引起反跳失眠.本研究为新型镇静催眠药物的研发提供了思路.

目的:研究五味子醇甲对大鼠离体胸主动脉环的舒张作用并探讨其可能机制.方法:应用离体血管环灌流模型观察五味子醇甲对大鼠胸主动脉环张力的作用,记录苯肾上腺素(PE,1×10-6 mol/L)预收缩大鼠离体胸主动脉环的张力变化.采用一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME,3×10-4 mol/L)、鸟嘌呤环化酶抑制剂1H-[1,2,4]二唑[4,3-α]喹喔啉-1-酮(ODQ,1×10-5 mol/L)、环氧合酶抑制剂吲哚美辛(INDO,1×10-5 mol/L)预孵后,观察五味子醇甲对血管张力变化的影响,并观察对PE诱发的内钙释放和CaCl2引起的外钙内流的影响.结果:在不改变基础张力的条件下,五味子醇甲对PE预收缩的内皮完整和去内皮大鼠离体胸主动脉环均有明显的舒张作用,差异有统计学意义(P<0.05).预先用L-NAME、ODQ孵育后,五味子醇甲的舒张血管作用减弱,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05);用INDO孵育后,五味子醇甲的舒张血管作用较对照组无明显变化;且五味子醇甲对CaCl2引起的收缩有明显抑制作用.结论:五味子醇甲可浓度依赖性抑制由PE引起的血管收缩,并具有内皮依赖性和非内皮依赖性.内皮依赖性机制可能与一氧化氮-环磷酸鸟苷(NO-cGMP)途径有关,非内皮依赖性机制可能与抑制血管平滑肌上的受体依赖性钙通道,降低外钙内流有关.

目的:改进7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氢喹噁啉-2(1H)-酮的合成工艺.方法:以2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮为起始原料,通过氯代、亲核取代、二芳胺烷基化和硝基还原环合等反应对7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氢喹噁啉-2 (1H)-酮的合成工艺进行改进,并考察其收率.结果:7-甲氧基-4-(2-甲基-4-喹唑啉基)-3,4-二氢喹噁啉-2(1H)-酮的结构经核磁共振氢谱和电喷雾质谱确证,总收率为43.5%,较改进前的20.2%提高了23.3%.结论:改进后的工艺更简单,条件更温和,适合实验室研究的批量制备.