目的 为《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)中的过程分析技术(process analytical technology,PAT)相关通则的制定和修订提供参考.方法 通过梳理各国药典和有关文献,介绍并总结各国药典中PAT相关通则的概况.结果 近年来,各国药典陆续修订了与PAT相关的通则,介绍PAT的应用和益处,为工业界和监管机构提供了技术支撑,共同促进PAT在技术、工艺和监管方面的进步.结论 建议《中国药典》借鉴各国药典的成果和经验,在过程分析仪器技术、物料物理属性相关的分析方法标准、用于数据分析的化学计量学和多变量统计过程控制等方面开展《中国药典》相关通则的制定和修订,不断完善我国在PAT领域的监管制度,促进PAT在我国制药行业中的应用.

目的 建立基于多变量统计过程控制(MSPC)技术的注射用益气复脉(冻干)麦冬水提取过程的在线监测方法,实现对麦冬水提取过程的实时监测.方法 以蒸汽压力、保沸温度、冷却水回水温度3个关键过程参数,结合近红外光谱技术在线监测的果糖水平为变量,采用商业化规模9个生产批次建立麦冬水提取过程的MSPC模型;使用SIMCA-P+14.1软件进行数据分析,使用偏最小二乘算法(PLS)进行自动拟合建立批次变化模型(BEM),用于生产过程评价;使用主成分分析(PCA)进行自动拟合建立批次水平模型(BLM),用于批次评价.将模型用于3个商业化规模实验批次(检验批1、2、3)的过程监测,评价模型性能.结果 生成BEM和BLM的HotellingT2图及DModX控制图,DModX控制图采用+3SD作为控制限,对各批次参数的数据结构(即各参数的相关关系)进行评价;HotellingT2图以95％作为控制限,在各批次参数的数据结构无差异的情况下,可对各批次数据是否存在异常进行评价.BLM结果显示检验批次的DModX值超出控制限,BLM结果与BEM检验结果一致,检验批1部分时间节点的DModX值超出控制限,检验批2和检验批3的大部分时间节点的DMod X值超出控制限,对以上超限的数据点进行分析,发现原因主要为冷却水回水温度超出控制水平.结论 借助MSPC技术对复杂中药制造过程进行数据挖掘与模型开发,可实现对中药制药过程的实时监测,为中药智能控制技术的建立提供参考.

将近红外光谱分析技术与多变量数据分析技术相结合,建立注射用益气复脉(冻干)组方药材五味子提取过程的在线监测方法.采用生产上5个正常批次建立了五味子提取过程的多变量统计过程控制(multivariate statistical process control,MSPC)模型,并利用PC scores,DModX和Hotelling T2 3种控制图对2个测试批次进行监测.结果显示,MSPC模型对提取过程具有良好的监测性能.将所建立的MSPC模型应用到实际生产中,能够有效地实现对五味子提取过程的在线监测,并实时反映生产过程中物料属性的变化.该文建立的监测方法为过程分析技术在中药注射剂生产过程质量控制领域的应用提供了参考.

通过对中药质量一致性控制现状、瓶颈问题分析,发现在中药生产中运用近红外光谱技术等过程分析技术进行生产风险管控,能提高中药质量一致性控制水平,因此本文综述了近红外光谱技术结合多变量数据分析方法在中药质量一致性控制的应用进展,为中药质量一致性控制研究提供借鉴.

药品的安全性、有效性和质量可控性是保证药品质量的3个重要方面,缺一不可.其中工艺可靠性是药品质量一致性的重要保障.国家评价性大数据显示,国产药品与欧美进口药品的差异主要表现在工艺控制能力的差距,因此,对工艺控制水平的评价是仿制药一致性评价中重点要解决的问题之一.本文以现行质量标准的数据为基础,使用统计过程控制、相关分析、因子分析等多变量数据分析方法和数据可视化手段,研究基于工艺可靠性的共性评价方法.继而以具体抗生素注射剂品种为例,针对国家评价性抽验发现的具体问题,从工艺水平和工艺变异性等方面对产品进行工艺表征,以问题为导向发现关键质量属性及其相关的工艺评价指标,实现相同产品不同工艺的评价.最后提出工艺可靠性评价的分析策略,作为仿制药质量一致性评价的重要组成部分.

中医药发展已上升到国家战略层面,在医药行业贯彻实施“中国制造2025”战略的新形势下,中药生产过程质量控制是中药工业需要加快突破的关键领域之一.对中药生产过程质量控制领域在工艺设计、分析检测、过程建模、制造装备等方面的关键共性问题进行解析,综述了中药生产过程质量控制体系中工艺过程理解、生产过程实时分析方法开发、过程控制策略建立3个方面的研究进展;并结合企业研究实践,介绍了质量源于设计(quality by design,QbD)、过程分析技术(processanalytical technology,PAT)、实验设计(design of experiment,DOE)、多变量统计分析等关键技术在上述3个研究方向中的应用进展,分析了实际工业应用的难点问题并对其应用前景进行展望,旨在为中药企业应用和提升生产过程质量控制技术提供参考.

特征成分化学属性是中药大品种制造质量控制的内容之一.该研究以中药大品种黄精赞育胶囊为研究载体,采用高效液相色谱方法,建立同时测定淫羊藿苷、大黄素、五味子甲素、二苯乙烯苷和蛇床子素5种特征成分化学属性的定量分析方法.5种特征成分化学属性的分析方法线性关系良好(r＞0.999 9),日内、日间精密度相对标准偏差(relative standard devia-tion,RSD)为0.11％～2.0％和0.25％～2.8％,重复性 RSD 为 1.8％～2.6％,48 h 内稳定性 RSD 为0.19％～2.8％,加样回收率为95.52％～100.1％,表明该方法符合药物定量分析要求.进一步,采用区间估计法,直观反映特征成分化学属性含量异常的样品分布,其中10个样品超出置信水平95％控制线;同时采用多变量统计过程控制(multivariate statistical process control,MSPC)方法的Hotelling's T2和平方预测误差(squared prediction error,SPE)控制图,整体监测黄精赞育胶囊异常样本,2个样品超出Hotelling's T2 95％控制线,3个样品超出SPE 95％控制线,实现了特征成分化学属性的黄精赞育胶囊质量一致性控制.该文所建立的黄精赞育胶囊特征成分化学属性的质量控制方法,可靠有效,弥补了黄精赞育胶囊单一成分测定的质控不足,为黄精赞育胶囊制造过程质量控制提供科学依据,也为中药大品种制造的质量控制提供参考.

银杏叶提取物物理属性是银杏叶制剂制造过程控制的关键质量属性.该研究以53批不同来源银杏叶提取物生产真实世界物料为研究对象,从3个层次开展研究.首先,基于粉体学评价方法,综合表征了银杏叶提取物生产真实世界物料5个维度共29个物理属性的质量参数,共1 537个数据点.进一步采用物理指纹图谱技术,结合相似度评价,从整体角度分析了 53批银杏叶提取物的粉末物理属性具有明显差异,物理指纹图谱相似度为0.876～1.000.其次,构建了系统聚类分析(hierarchical clustering analysis,HCA)和主成分分析(principle component analysis,PCA)模型,实现了不同来源银杏叶提取物生产真实世界物料的可靠辨识和区分;并创建多变量统计过程控制(multivariate statistical process control,MSPC)模型,建立银杏叶提取物物料Hotelling T2和平方预测误差(squared prediction error,SPE)控制图,结果发现B21批次的SPE得分远超出99％的置信限22.495 9,A1和C10批次的SPE得分超出95％的置信限16.099 2,实现了银杏叶提取物生产真实世界物料中异常样品的判定.最终,建立了银杏叶制剂生产过程物料银杏叶提取物的物理质量控制方法,为银杏叶制剂制造过程质量控制方法提供参考依据.