目的:研究近红外定量分析误差和中药产品质量控制限度之间的关系,建立可靠的中药质量实时放行测试(RTRT)方法.方法:以三七总皂苷(PNS)速释片为载体,采用偏最小二乘法(PLS)建立近红外(NIR)漫反射光谱预测三七总皂苷含量的定量模型;通过实验设计计算不同浓度NIR定量分析误差,基于β-期望容忍区间估计质量控制上下限处的定量分析风险,在一定置信水平下建立有效组分含量实时放行控制限.结果:所建NIR定量模型性能偏差比(RPD)为4.34,说明预测性能良好;在90％置信水平下,NIR分析的样品RTRT下限为0.2665g/g,上限为0.2918g/g,较标准质控限度有所缩减.结论:本研究所建中药片剂含量实时放行测试方法,可提高放行可靠性和效率,并可推广用于其他产品放行检验.

在药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)框架下,工艺控制策略是用于确保产品质量和工艺性能符合预期目标的一套计划性控制方法和步骤的组合.工艺控制策略的先进程度取决于对药品和制药工艺的理解和相关知识水平的积累.目前,国内制药工艺控制正经历从质量源于检验(QbT)模式向QbD模式的转变.本文总结并比较了分别由美国FDA的Lawrance Yu和国际制药工程协会PQLI工作组提出的工艺控制策略等级模型.介绍了药物产品质量实时放行测试、工艺设计空间、工艺前馈控制和反馈控制、工艺闭环控制、工艺智能控制等先进工艺控制方法和策略,及其在中药和药品生产中的应用.

在中药制造由工业2.0向更高水平迈进的过程中,部分信息化和数字化基础较好的企业已积累了轻量级工业大数据,成为企业资产的一部分.为促进中药工业大数据的应用,该研究针对当前中药制造过程中存在的Sigma差距和知识匮乏等问题,提出了以价值创造为导向的中药工业大数据三层架构设计原理,即数据集成层、数据分析层和应用场景层.在数据集成层,总结了以传感器为基础的中药关键质量属性感知关键技术.在数据分析层,提出了由模型构建、验证、配置和维护组成的模型生命周期,介绍了智慧中药系统(iTCM)算法库和模型库.针对中药制造过程质量传递结构特点,开发了“分块-集成”建模,递进建模和路径建模等系统建模关键技术;针对中药制造过程高度专业性,提出“数据+机制”双重驱动的高阶智能建模关键技术.最后结合中药注射剂、中药口服固体制剂和中药配方颗粒生产应用场景和需求,介绍了基于工业大数据的中药生产工艺诊断、质量传递规律解析、实时放行检验和制剂处方智能设计典型案例.对中药工业大数据这一可再生资源的利用,将有效促进中药制造知识积累和质量效益提升,为实现中药制造智能化奠定基础.

基于药品质量源于设计(QbD)的理念,建立天舒片素片崩解时间的实时放行检验(RTRT)模型,提高生产过程质量可控性.首先收集49批次制剂生产过程原料和中间体,分别进行物性参数综合表征.以原料和中间体72个物性参数为输入,以素片崩解时间(DT)为输出,建立偏最小二乘(PLS)预测模型.结合变量投影重要性(VIP)指数进行变量筛选,确定原料细粉水分(％HR),湿颗粒振实密度(Dc),干燥颗粒吸湿性(％H),整粒颗粒水分(％HR)和总混颗粒卡尔指数(IC)为潜在关键物料属性(pCMAs).通过考察PCMAs的交互作用对崩解时间预测性能的影响,最终确定湿颗粒Dc和干燥颗粒％H为关键物料属性(CMAs).基于CMAs和其交互作用建立了素片崩解时间RTRT模型:DT=34.09+2×Dc+3.59×％ H-5.29×％H×Dc(R2 =0.901 7,R2adj=0.893 3),验证集平均相对预测误差为3.69％.在RTRT模型基础上开发了素片崩解时间的设计空间,并确定了CMAs控制范围分别为0.55 g·cm-3＜Dc＜0.63 g·cm-3,4.77＜％H＜7.59.该文建立的素片崩解时间RTRT模型体现了对工艺系统质量传递规律的理解,为天舒片关键工序智能质量控制策略的实施奠定了基础.

中医药产业高质量发展需要先进制药技术作为支撑.中药制药企业在传统制造模式下,过程认知不足,缺乏有效的过程检测工具和过程控制方法,终产品质量依赖于检验,不能有效提升产品质量的批次一致性.中药制药过程分析技术(process analytical technology,PAT),作为中药先进制药技术框架中的关键技术之一,能够突破中药制药过程质量控制的瓶颈问题,有利于提高生产效率、提升产品质量、降低物耗能耗,并为智能制造、连续制造等先进制药模式提供过程控制和实时放行工具.该文归纳了中药制药PAT研究的总体思路;通过对中药制药PAT技术固有特点和现状分析,提炼了中药产品全生命周期持续应用并改进PAT技术的方法学;总结了过程认知、过程检测、过程建模、过程控制、持续改进5个关键技术的研究方法和前沿技术,并对应用进展进行了综述;最后,对我国PAT技术推行过程中的企业应用难点及监管科学研究提出了一些意见和建议.旨在为企业在先进制造、智能制造、连续制造框架中开发和应用PAT技术提供参考借鉴.