狂犬病作为一种可防不可治的烈性传染病，采取有效的暴露后处置措施至关重要。当人处于狂犬病Ⅲ级暴露下，接种狂犬病免疫球蛋白(rabies immunoglobulin, RIG)是暴露后处置中的重要环节。源于人或动物血浆的RIG存在产能不足、价格偏高等问题，选择有效的抗狂犬病病毒单克隆抗体代替RIG成为一种趋势。作为WHO推荐的、替代RIG的被动免疫制剂，抗狂犬病病毒单克隆抗体具有适应性强、安全性高等优点。鉴于此，本研究拟对已上市的和正在研发的抗狂犬病病毒单克隆抗体进行综述，为该领域的后续研发提供参考和借鉴。

狂犬病是一种高度致命的人畜共患疾病，是由狂犬病病毒侵入中枢神经系统引起的人畜共患疾病。当怀疑接触过狂犬病病毒时，应尽快采取暴露后预防措施。中和狂犬病病毒的单克隆抗体(mAb)比马或人狂犬病免疫球蛋白在供应、成本和功效方面可能更好。本文综述了由多种技术产生的抗狂犬病单克隆抗体。本文还讨论了识别非重叠表位的抗狂犬病单克隆抗体鸡尾酒的临床试验。

目的:评价抗狂犬病病毒单克隆抗体(以下简称单抗)泽美洛韦玛佐瑞韦在狂犬病暴露后的免疫保护作用。方法:分析泽美洛韦玛佐瑞韦单抗的中国Ⅲ期临床研究(临床试验注册号：CTR20201819)中受试者外周血狂犬病病毒中和抗体(rabies virus neutralizing antibody，RVNA)的动态变化数据。结果:全分析集结果显示，泽美洛韦玛佐瑞韦单抗组第4、8、15、43、99天的RVNA几何平均滴度(geometric mean titer，GMT)分别为4.413 IU/ml、5.178 IU/ml、17.062 IU/ml、14.672 IU/ml、2.836 IU/ml，狂犬病人免疫球蛋白(human rabies immunoglobulin，HRIG)组分别为0.299 IU/ml、0.451 IU/ml、11.374 IU/ml、18.063 IU/ml、6.769 IU/ml；泽美洛韦玛佐瑞韦单抗组第4、8、15、43、99天的RVNA阳性率分别为99.9%、99.6%、100%、100%、97.4%，HRIG组分别为23.3%、34.1%、97.6%、99.6%、98.4%。结论:与HRIG相比，泽美洛韦玛佐瑞韦单抗在给药后能快速达到机体所需的RVNA保护水平，从而有效发挥被动免疫制剂对狂犬病病毒的即刻中和作用。

目的:评价从噬菌体库筛选获得的1株抗狂犬病病毒单克隆抗体的基本特征。方法:从抗狂犬病病毒噬菌体库中筛选获得1个阳性克隆，扩增获得其抗体轻重链可变区，构建全分子抗体的表达质粒后在HEK293 EBNA1细胞中瞬时表达，亲和纯化后对该抗体进行体外抗狂犬病病毒中和活性、中和指数、逃逸株测序、差示扫描荧光法热稳定性分析，并与数据库中街毒株糖蛋白比对关键氨基酸位点。结果:该抗体体外抗狂犬病病毒中和活性为691IU/mg；该抗体对狂犬病病毒CVS-11和CTN株的中和指数分别为8.52和7.05；CVS-11逃逸株糖蛋白测序分析表明，该抗体针对的关键氨基酸主要为N37 K、N194 K和K205 N。与1 338株狂犬病病毒街毒株糖蛋白基因比对表明，37、194和205位上仅有1个街毒株在194位上与突变逃逸株氨基酸类型相同。该抗体Tm值为70.58±0.31 ℃。结论:获得1株高中和指数的全分子人源抗狂犬病病毒中和抗体，该抗体具有较好的热稳定性。

狂犬病是由狂犬病病毒感染引起、严重侵害中枢神经系统的烈性传染病，一旦发病，病死率接近100%。WHO狂犬病疫苗立场文件认定所有首次暴露的Ⅲ级暴露者以及患有严重免疫缺陷、长期大量使用免疫抑制剂、头面部暴露的Ⅱ级暴露者均应在狂犬病暴露后预防处置时使用被动免疫制剂。抗狂犬病病毒单克隆抗体纯度高、比活性高，可持续规模化生产，且无血源病毒污染风险。对抗狂犬病病毒单克隆抗体制剂的临床前药效学研究和临床人体试验结果证实，该制剂对狂犬病病毒具有广谱中和作用，与疫苗联合应用对疫苗的主动免疫影响小，在狂犬病暴露后预防处置中具有良好的临床应用前景。

SYN023是两种抗狂犬病病毒人源单克隆抗体(CTB011和CTB012)的混合物，是用于在狂犬病暴露后预防处置中替代狂犬病免疫球蛋白的一种安全且具有成本效益的替代药物。这项I期桥接研究旨在评价中国健康受试者中SYN023(0.3 mg/kg)单用(队列A，n＝8)或联用狂犬病疫苗(队列B，n＝24)的药代动力学，并与美国受试者比较以指导后期临床试验设计。安全性通过实验室检查的不良事件发生情况进行评价。CTB011、CTB012和抗药抗体的血清水平检测至第85天，并检测血清狂犬病病毒中和抗体水平作为药效学替代指标。一些注射0.3 mg/kg剂量SYN023的受试者出现了短暂不良事件以及1级或2级不良反应，尤其在队列B中可能是联用疫苗所致。SYN023注射液表现出典型且可靠的药代动力学特征，类似人IgG。与美国受试者相比，中国受试者注射SYN023后CTB011的吸收较慢、暴露水平较高，而CTB012的暴露水平较低。受试者注射SYN023后第3天的狂犬病病毒中和抗体即可达到保护水平(≥0.5 IU/ml)。少数受试者出现一过性抗药抗体，但不影响SYN023在中国受试者中的安全性、药代动力学和药效学。SYN023给药剂量0.3 mg/kg安全有效，可选择用于后续的中国受试者临床试验。临床试验注册号为CTR20190281。

狂犬病(Rabies)是由狂犬病毒(Rabies virus)引起的一种人兽共患病.人一旦发病致死率几乎100％.目前预防狂犬病的人用疫苗为狂犬病毒灭活疫苗.随着基因工程技术的进步,新一代以狂犬病毒G蛋白(Glycoprotein)为免疫原的疫苗在开发中,包括不同表达系统的G蛋白亚单位疫苗,G蛋白DNA疫苗,G蛋白病毒载体疫苗等.同时本文还探讨了未来可能取代狂犬病免疫球蛋白的被动免疫制剂(单克隆抗体)的研发进展.

发生狂犬病暴露后,应当及时进行伤口清洗处理、接种人用狂犬病疫苗,Ⅲ级暴露者还需要同时使用狂犬病被动免疫制剂.狂犬病被动免疫制剂在全球数十年的大规模应用已经证实了其对狂犬病暴露后预防处置(post-exposure prophylaxis,PEP)是安全有效的.马源狂犬病免疫球蛋白(equine rabies immune globulin,ERIG)、人源狂犬病免疫球蛋白(human rabies immuneglobulin,HRIG)是国际上应用最广泛的狂犬病被动免疫制剂.近年来,重组狂犬病病毒中和性单克隆抗体(monoclonal rabies virusneutralizing antibody,mRVNA)已经在印度通过临床III期试验.mRVNA可以持续规模化生产并且无血源污染风险,理论上具备更高的安全性和有效性,成为首个最有可能在全球广泛应用的病毒性疾病防控的重组单克隆抗体产品.

抗狂犬病病毒(Rabies virus,RABV)核蛋白荧光抗体具有价格昂贵、保质期短和购买周期长等缺点,非常不利于各级疾病预防控制系统对该试剂的紧急使用.作为国家狂犬病实验室,亟需研发具有自主知识产权的异硫氰酸荧光素(Fluorescein isothiocyanate,FITC)标记抗RABV核蛋白单克隆抗体(Monoclonal antibody,MAb),并且商品化,使其广泛应用于流行病学调查和实验室的病原学和血清学诊断,实现国家狂犬病监测和检测相关试剂的标准化,从而为我国狂犬病防控提供技术支持.制备FITC标记的抗RABV核蛋白MAb,并将其初步应用于直接免疫荧光实验(Direct fluorescent assay,DFA)和快速荧光灶抑制试验(Rapid fluorescent focus inhibition test,RFFIT).将本实验室制备的抗RABV核蛋白MAb 3B12进行FITC标记,通过DFA确定荧光标记抗体(FITC-3B12)工作浓度,以市售FITC标记MAb作为阳性对照,对狂犬病相关临床样本进行DFA和RFFIT检测.DFA实验结果显示,FITC-3B12的工作浓度为1∶80,与市售荧光抗体的检测结果符合率为100％.RFFIT结果显示,FITC-3B12与市售荧光抗体的检测结果无统计学差异,且具有良好的重复性(CV＜15％).以上结果表明,本实验室所制备的抗RABV核蛋白荧光抗体可应用于狂犬病相关的DFA及RFFIT检测.

狂犬病是我国重要的公共卫生威胁,抗狂犬病病毒单克隆抗体因批间效价差异小、安全性提高、可大量制备等优势,有替代原有抗狂犬病病毒被动免疫制剂的潜力.本文对抗狂犬病病毒单克隆抗体新药临床试验设计和评价重点关注问题进行了讨论分析.