乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染可以导致严重的肝脏疾病，是肝纤维化、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)病死率高的主要原因。尽管已经拥有有效的疫苗，但三联乙肝疫苗的全球覆盖率为84%，未达100%，现有感染人数与新增人数仍然很多。目前主要的抗HBV药物为核苷/核苷酸类似物(nucleotide analogues，NAs)以及干扰素(interferon，IFN)。但二者对病毒持续存在的根本因素——共价、闭合、环状DNA分子(covalently closed circular DNA，cccDNA)无效，故现有的抗病毒药物并不能彻底治愈HBV感染。HBV的新型治疗方法可以通过靶向cccDNA而使其失效，为治愈慢性HBV感染带来了希望。文章对当前新型治疗方法中研究较多的RNA干扰、基因编辑和表观遗传修饰方法在治疗HBV感染中的作用和新发展进行概述。

肝细胞性肝癌(HCC)采用手术为主，联合介入、化疗、放疗和局部治疗的综合治疗，但术后易复发，晚期患者预后较差，且化疗、分子靶向治疗有效率低。近年来的研究发现，HCC的发生与进展与机体免疫功能状态有密切的联系，免疫治疗作为肿瘤治疗新型疗法令人瞩目。其通过提高肿瘤细胞免疫原性和效应细胞的杀伤敏感性，激发机体的免疫功能，延长患者疾病无进展生存时间和总生存期，成为肝癌综合治疗的组成部分。本文就近年来HCC的免疫治疗研究进展作一综述。

乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是我国慢性肝病的主要病因。现有的核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素均不直接作用于肝细胞核内的HBV共价闭合环状DNA（cccDNA），难以实现HBV的彻底清除和慢性乙型肝炎（CHB）的临床治愈。因此，亟需研发靶向HBV生命周期各阶段及促进宿主抗HBV免疫的新型抗病毒药物。现汇总了目前处于临床试验不同阶段的抗HBV新药，并提出在临床试验中应根据在研药物的不同作用靶点与机制，确定最适的用于疗效评价和临床试验终点选择的病毒学和免疫学指标，从而有助于新药研发。此外，由于CHB疾病进程复杂，不同的在研药物可能有其最大获益的患者亚群，在临床试验中也应予以考虑。

目的 建立新型肝靶向干扰素(interferon-circumsporozoite protein,IFN-CSP)的质量标准.方法 采用细胞病变抑制法进行生物学活性测定;RP-HPLC法及非还原SDS-PAGE法进行纯度分析;BCA法、ELISA法、抗生素微生物学检定法、凝胶法分别测定蛋白质含量、宿主菌蛋白质残留量、氨苄青霉素残留量和细菌内毒素含量;紫外光谱法确定吸收峰位置;液质联用技术进行肽指纹图谱分析;Edman降解法检测N-端氨基酸序列.结果 IFN-CSP的生物学活性、纯度、蛋白质含量、宿主菌蛋白质残留量、氨苄青霉素残留量及细菌内毒素的检验结果均在质量标准控制范围内,符合《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》和2015年版《中国药典》 对重组干扰素 α2b质量标准的要求.紫外光谱检测吸收峰约在225 nm处,液质联用分析肽指纹图谱覆盖率达80％,N-端氨基酸序列结果显示其N端前15个氨基酸与天然蛋白质一致.结论 IFN-CSP符合基因工程药物质量标准的要求,为其进一步应用开发提供了依据.

丙型病毒性肝炎,简称丙肝,是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染引起、主要经过血液传播的一种传染病.传统的丙肝治疗方案是抗病毒药利巴韦林联合干扰素(interferon,IFN),由于药物的不良反应大、治疗时间长、HCV-RNA病毒转阴率低、停药后容易复发等问题,多数病人不能坚持治疗.索非布韦是近年来研发出的特异性靶向抗HCV的新型药物,索非布韦属于核苷类多聚酶抑制剂,不需要与IFN联用,对HCV基因1,2,3,4型效果好,对HCV基因5,6型效果较差[1,2].

目的 肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)死亡率高,临床干预治疗效果不佳,对新型治疗药物需求迫在眉睫.本研究探讨免疫调节中药金蝉花孢子粉(spore power of vegetable cicadae,SPVC)对HCC的治疗作用及对肿瘤浸润淋巴细胞的影响,为临床治疗提供依据.方法 将SPF级C57BL/6J雄性小鼠120只按照体质量均衡随机分为空白对照组、模型组、索拉非尼组和SPVC组,每组30只.模型组、索拉非尼组和SPVC组通过梯度形式皮下注射二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine,DEN)50 mg/kg,1次/d,连续7周,建立小鼠HCC模型.3组分别给予1 mL/kg生理盐水、30 mg/kg索拉非尼和300 mg/kg SPVC溶液灌胃,1次/d,连续15周.各组小鼠均衡随机分为2个亚组,一亚组观察8周存活率;另一亚组记录小鼠体质量变化,计算肝指数,HE染色分析小鼠肝组织结构变化,比色法检测小鼠血浆ALT和AST含量,ELISA法检测小鼠肝脏匀浆液中IL-4和IFN-γ水平,免疫组化检测肝脏组织CD8和PD-L1含量.结果 给药60 d,各组小鼠存活率依次为空白对照组100.00％、SPVC组62.77％、索拉非尼组45.09％、模型组20.16％;给药15周,SPVC组小鼠体质量为(49.20±5.24)g,大于模型组(46.10±5.65)g,差异有统计学意义,P=0.032;SPVC组肝脏肿瘤结节数为(4.68±0.99)个,少于索拉非尼组(8.80±1.45)个和模型组(21.33±1.88)个,均P<0.001;SPVC组肝指数为(72.833±16.158)mg/g,低于索拉非尼组(91.384±16.820)mg/g和模型组(113.435±13.139)mg/g,均P<0.05;SPVC组血浆ALT为(89.348±29.847)IU/L,低于索拉非尼组(121.344±30.342)IU/L和模型组(137.583±12.343)IU/L,P值分别为0.047和0.004;SPVC组血浆AST为(84.784±22.372)IU/L,低于索拉非尼组(101.942±24.349)IU/L和模型组(126.985±27.447)IU/L,P值分别为0.048和0.038;SPVC组肝组织IL-4含量为(85.12±12.42)pg/μg,低于索拉非尼组(114.42±10.89 pg/μg和模型组(123.55±15.42)pg/μg,P值分别为0.020和0.001;SPVC组肝组织IFN-γ含量为(92.20±15.14)pg/μg,高于索拉非尼组(71.37±12.83)pg/μg和模型组(65.34±13.34)pg/μg,P值分别为0.048和0.045;SPVC组肝组织CD8+T细胞比例为(12.73±2.82)％,高于索拉非尼组(9.91±2.38)％ 和模型组(7.34±1.58)％,P值分别为0.046和0.021;SPVC组肝组织PD-L1比例为(37.81±12.22)％,低于索拉非尼组(50.38±14.27)％和模型组(72.34±15.34)％,均P<0.05.结论 SPVC通过上调IFN-γ,引起PD-L1下调,升高CD8+T细胞比例,具有免疫靶向杀伤肝癌细胞治疗HCC的作用.

慢性HBV感染是全球性的公共卫生问题,同时也是导致肝硬化和肝癌等终末期肝病的主要病因,严重威胁人类健康.近年来,随着"临床治愈"概念的提出,目前认为临床治愈是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)理想的治疗终点,但实现临床治愈面临着巨大的挑战.尽管现有2类抗病毒药物,即核苷(酸)类似物和聚乙二醇化干扰素(pegylated interferon,PEG-IFN)能够有效地抑制外周血HBV DNA复制,但由于HBV的复制源头共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)在受感染的肝细胞内以微染色体的形式稳定存在,加之HBV感染过程中普遍发生HBV DNA整合以及免疫逃逸,导致CHB难以彻底治愈.HBV DNA 抑制后序贯/联合PEG-IFN会增加HBsAg清除率.抑制病毒进入、翻译和HBsAg分泌,调节衣壳组装和靶向cccDNA转录/降解的新型抗病毒药物在临床试验中已显示出积极效果.包括免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗、基因工程T细胞以及激活固有免疫应答在内的多种新型免疫调节疗法也在探索中.本文总结了现阶段CHB临床治愈的方法,并探讨了实现临床治愈可能的新策略,为未来全面实现临床治愈指明方向.

干扰素(IFN)和核苷/核苷酸类似物(NA)可选择性作用于乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶逆转录酶(RT)而干扰HBV DNA合成,仍是目前治疗慢性HBV感染的基础药物.本文首先总结了HBV生命周期的关键过程,以期为设计合成新型抗慢性HBV感染药物提供新的作用靶点,然后归纳了近年来包括NAs、进入抑制剂、转录抑制剂、病毒核糖核酸酶H抑制剂(核糖核酸酶H)、病毒衣壳组装调节剂、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)抑制剂、RNA干扰(RNAi)基因沉默、反义寡核苷酸(ASO)和天然产物在内的直接抗病毒药物(DAA)及依赖于宿主因子和免疫调节而发挥抗病毒活性的宿主靶向药物(HTA)、细胞程序性死亡蛋白1(PD-1)/细胞程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂及Toll样受体(TLR)激动剂等的研究进展,旨在为国内同行的相关研究提供理论基础及指导.