加拿大卫生部审查了索拉非尼(商品名Nexavar)的肿瘤溶解综合征(TLS)潜在风险,发现使用索拉非尼与TLS风险之间可能存在关联性.欧洲药品管理局(EMA)的标签更新和医学文献中发表的国际病例报告引发了此次安全性审查.加拿大卫生部正在与持有人合作更新加拿大产品专论(CPM)中的索拉非尼产品安全信息,以期加入TLS风险,还将向医务人员通报该次更新.

目的:比较酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗转移性肾细胞癌伴横纹肌样分化(mRCC-R)与伴肉瘤样分化(mRCC-S)的疗效。方法:回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2016年2月至2018年12月采用TKI治疗的5例mRCC-R和9例mRCC-S患者的临床资料。mRCC-R患者5例，男3例，女2例；年龄(60.2±7.1)岁；临床表现为腰、腹部疼痛2例，纳差、消瘦1例，体检发现2例；肿瘤位于左肾3例，右肾2例；肿瘤长径(8.8±4.1) cm；病理诊断为透明细胞癌5例；术后发生肺转移4例，肺转移合并腹膜转移1例。mRCC-S患者9例，男8例，女1例；年龄(58.0±8.0)岁；临床表现为腰、腹部疼痛1例，肉眼血尿1例，消瘦1例，体检发现6例；肿瘤位于左肾4例，右肾5例；肿瘤长径(8.9±3.5) cm；病理诊断透明细胞癌9例；术前存在肺转移1例，术后发现肺转移3例，骨转移1例，腹膜后淋巴结转移1例，脑转移1例，肺转移合并肝转移1例，肺转移合并骨转移1例。两组性别、年龄、临床表现、肿瘤位置、肿瘤大小差异均无统计学意义( P>0.05)。出现转移后5例mRCC-R和6例mRCC-S应用索拉非尼，2例mRCC-S应用舒尼替尼，1例mRCC-S应用阿昔替尼治疗。比较mRCC-R组与mRCC-S组应用TKI后患者生存情况，以及同一病理类型患者术后早期(<3个月)与≥3个月后使用TKI的生存情况。对两组出现相同转移部位患者应用TKI后的生存情况进行亚组分析。 结果:mRCC-R组和mRCC-S组总生存时间(OS)分别为(26.5±5.5)个月和(20.7±4.7)个月( P＝0.329)，无进展生存时间(PFS)分别为(21.9±5.5)个月和(6.3±2.1)个月( P＝0.013)。mRCC-S组中术后早期和术后≥3个月使用TKI治疗患者的OS分别为(27.5±6.5)个月和(16.8±6.1)个月( P＝0.619)，PFS分别为(12.3±3.3)个月和(3.3±1.7)个月( P＝0.096)；mRCC-R组中术后早期出现转移并使用TKI治疗仅1例，最终因疾病进展后死亡，OS为3个月。mRCC-R组和mRCC-S组中单纯肺转移患者的OS分别为(33.3±2.2)个月和(19.5±8.9)个月( P＝0.118)，PFS分别为(27.3±3.1)个月和(7.8±4.2)个月( P＝0.009)。 结论:TKI治疗mRCC-R的疗效优于mRCC-S。对于单纯肺转移的患者，mRCC-R的PFS优于mRCC-S。mRCC-S患者术后早期应用TKI与术后≥3个月应用TKI，预后无明显差异。

目的:研究根治性肝癌切除术后应用索拉非尼和预防性肝动脉化疗栓塞术（TACE）对合并微血管侵犯（MVI）的肝癌患者复发的影响。方法:回顾性分析2015年8月至2018年1月郑州大学第一附属医院137例行根治性肝癌切除术，且术后病理诊断为有MVI的肝癌患者的临床资料。其中A组单纯手术，B组术后应用索拉非尼，C组术后行预防性TACE，分析3组患者的一般资料；用Kaplan-Meier计算无瘤生存率，采用COX比例风险模型分析肝癌合并MVI术后复发的独立危险因素，计数资料组间比较采用χ 2检验、无瘤生存率组间比较采用log-rank检验。 结果:A、B、C三组病例数分别为49、36、52，三组患者的一般临床病理资料比较，差异无统计学意义。A、B、C三组患者术后1、2、3年无瘤生存率分别为71.4％、51.0％、38.8％，86.1％、75.0％、66.7％和82.7％、75.0％、59.6％，A组和B组比较（χ 2 = 9.105， P = 0.003）、A组和C组比较（χ 2 = 5.958， P = 0.015），1、2、3年无瘤生存率差异均有统计学意义，B组和C组患者无瘤生存率明显提高；B组和C组1、2、3年无瘤生存率差异无统计学意义（χ 2 = 1.227， P = 0.268）。经COX比例风险模型多因素分析发现，患者年龄（ HR = 0.622， P = 0.046）、肿瘤最大直径（ HR = 1.661， P = 0.033）、是否行预防性TACE（ HR = 0.544， P = 0.019）、术后是否应用索拉非尼（ HR = 0.419， P = 0.007）是影响肝癌伴MVI术后复发的独立危险因素。在复发类型上，B组以肝内单发为主，A组和C组以肝内多发为主。 结论:对于行根治性手术治疗合并MVI的肝癌患者，应用索拉非尼或预防性TACE可显著降低患者术后3年内的复发率。

目的:探讨索拉非尼抗肝癌的分子机制。方法:应用肝癌人源肿瘤异体移植（PDX）模型进行索拉非尼药效筛选和验证；采用小动物B型超声和活体激光共聚焦观察PDX 血管生成；采用免疫组化观察PDX组织增殖、血管生成相关蛋白的表达；采用实时定量PCR技术观察PDX组织Runt相关转录因子3（RUNX3）基因表达；采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。结果:用4例PDX进行索拉非尼药效筛选，PDX1对索拉非尼有明显应答，抑制率为68.07%；与对照组相比，索拉非尼明显抑制PDX1相对肿瘤体积（5.76±2.14比11.71±2.87， P<0.05）；细胞分裂指数（39.50±7.72比67.10±9.14， P<0.05）以及Ki67表达明显降低（288.60±43.40比531.70±55.60， P<0.05）；小动物超声可以检测到PDX1肿瘤有明显血流信号；活体激光共聚焦结果显示索拉非尼能明显减低PDX1肿瘤的总血管长度（1 573.00±236.21比2 675.03±162.00， P<0.05）和面积（11 145.33±1 931.97比20 105.37±885.93， P<0.05）；免疫组织化学结果显示索拉非尼显著下调CD34（27.55±3.76比45.47±5.57， P<0.05）和血管内皮生长因子（VEGF）（16.33±2.86比22.77±3.20， P<0.05）蛋白表达以及减少微血管密度（38.75±6.01比55.50±8.61， P<0.05）；Real-time PCR结果显示索拉非尼明显上调RUNX3基因表达（2.14±0.71比1.00±0.36， P<0.05），索拉非尼组RUNX3基因表达量与VEGF阳性细胞比率呈负相关（ R2=0.5097）。 结论:索拉非尼可能通过调控RUNX3-VEGF通路抑制肝癌PDX血管生成进而抑制肝癌生长。

肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率及病死率居高不下。自从索拉非尼开辟了HCC靶向治疗的新时代，全球的药物研发人员在HCC系统治疗上的探索做出了许多的努力与贡献。近年来，新型分子靶向药物、免疫检查点抑制剂及其联合治疗方案在晚期HCC中进行了许多大样本、国际多中心临床试验。结果显示，免疫联合靶向以及双免疫联合的治疗效果相较于靶向或免疫单药具有显著的优势，在延长生存期、改善患者生命质量的同时也具有令人满意的安全性。

目的:探究双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)和索拉非尼(sorafenib, SOR)诱导未分化甲状腺癌(anaplastic thyroid cancer, ATC)细胞发生铁死亡的协同作用及分子机制。方法:以细胞计数试剂盒(CCK-8)和流式细胞仪检测DHA和SOR对ATC细胞CAL-62增殖及铁死亡的影响；实时荧光定量PCR和蛋白印迹检测铁死亡相关基因谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)、溶质载体家族7成员11基因(SCL7A11)、脂氧合酶-15(LOX-15)及p53表达水平的变化；对应的检测试剂盒检测铁死亡中间代谢产物乳酸脱氢酶(LDH)、谷胱甘肽(GSH)、丙二醛、亚铁离子(Fe 2+)、一氧化氮(NO)、活性氧簇(ROS)水平；建立裸鼠肿瘤模型分析DHA和SOR对ATC在体内的抑制作用。 结果:与对照组相比，DHA、SOR和DHA+SOR处理均呈剂量依赖性抑制细胞增殖( P<0.001)，LDH、Fe 2+、丙二醛及ROS含量明显增多，GSH活性明显降低( P<0.001)，其作用均被硫酸亚铁(FeSO 4)促进，被铁抑素-1逆转。与对照组及单独用药组比较，DHA+SOR组15-LOX-2及p53表达上调，GPX4和SCL7A11水平降低( P<0.001)，15-LOX-1蛋白含量差异无统计学意义；此外，DHA+SOR组NO的含量显著降低( P<0.001)。DHA和SOR在体抑制ATC肿瘤生长。 结论:DHA与SOR协同作用上调15-LOX-2基因的表达，抑制NO的合成，从而诱导ATC细胞发生铁死亡。

目的:探讨靶向药物联合立体定向放疗(SBRT)治疗肾癌骨转移的疗效和安全性。方法:回顾性分析2010年4月至2020年4月中山大学肿瘤防治中心80例肾癌骨转移患者的临床资料。24例接受单纯靶向药物治疗(A组)，男19例，女5例。年龄17~73岁。病理诊断为透明细胞癌17例，非透明细胞癌7例。国际转移性肾细胞癌联合数据库(IMDC)预后评分低危2例，中危14例，高危8例。初诊骨转移21例。同期转移18例。行原发灶切除7例。56例接受靶向药物联合骨转移病灶SBRT治疗(B组)，男45例，女11例。年龄21~86岁。病理诊断为透明细胞癌36例，非透明细胞癌20例。IMDC评分低危14例，中危32例，高危10例。初诊骨转移45例。同期转移31例。行原发灶切除56例。54例SBRT治疗前伴骨痛，疼痛数字评分法(NRS)中位评分6(2~9分)。一线治疗药物分别为舒尼替尼44例，索拉非尼10例，阿昔替尼22例，培唑帕尼4例。5例因无法耐受不良反应更换二线药物治疗，65例因肿瘤进展改二线及以上药物治疗。靶向药物治疗时间均>6个月。SBRT患者采用仰卧位，根据治疗目的、肿瘤位置、肿瘤大小以及危及器官的耐受性决定放疗剂量，常用SBRT处方为30~45 Gy/5F。比较两组的疗效及预后情况。结果:本研究80例，中位随访时间20.7(4.8~115.7)个月。随访期间，A组和B组分别有3例和12例接受了靶向药物联合免疫治疗。B组中54例放疗前有骨痛症状，46例SBRT治疗后对止痛效果满意，12例骨病灶放疗后达完全缓解，32例达部分缓解。随访期间，40例因疾病进展死亡。A组和B组的中位总生存时间分别为20.7个月和未达，2年总生存率分别50%和62%，5年总生存率分别为19%和56%，差异均有统计学意义( P=0.006)。B组仅2例(3.6%)发生3度放疗相关不良反应。 结论:在靶向药物治疗基础上联合骨转移灶SBRT，可以有效提高肾癌骨转移患者的生活质量并延长生存时间。

患者 男性，29岁，因“上腹胀伴发热10 d”于2020年7月25日入院。患者10 d前无明显诱因出现右上腹胀痛不适，伴低热，物理降温后好转，无恶心呕吐，无腹泻，无黄疸。外院CT提示肝癌，未行治疗。起病以来，患者一般情况尚可。既往乙肝病史10余年，未接受抗病毒治疗。体检：腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝肋下可触及质硬肿块，脾肋下未及，Murphy征（-），腹水征（-），肠鸣音可。血常规、血生化、凝血功能未见明显异常，Child-Pugh分级A级。甲胎蛋白12 452 μg/L，异常凝血酶原13 516 mAU/ml，HBV-DNA：4.31×10 3 U/ml。吲哚菁绿15 min潴留率8%，左外叶体积：505 cm 3。肝脏CT检查结果显示，肝左内叶及右叶见大肿块，最大截面约157 mm×124 mm，增强扫描动脉期呈不均匀强化，见多发供血动脉分支，门静脉期及延迟期呈持续性周边不均匀强化，病灶中心呈星芒状低密度各期均未强化，病灶周围肝实质强化欠均；肝中静脉及肝右静脉显示欠清；门静脉左右支受压，腔内未见明显充盈缺损。肝段下腔静脉受压变窄；肝内外胆管无扩张，胆囊壁增厚水肿；肝门部淋巴结增大（图1）。胸部CT检查结果显示，右肺上叶见微结节，最大径约2 mm。诊断：肝细胞癌（巴塞罗那临床肝癌分期A期，中国肝癌的分期方案Ⅰb期）；慢性乙肝。

晚期肝癌治疗手段有限、预后差。过去10余年，仅2个酪氨酸激酶抑制剂靶向药物在全世界获批用于晚期肝癌一线治疗。2020年，阿替利珠单克隆抗体+贝伐珠单克隆抗体在全世界获批用于晚期肝癌一线治疗。作为首个优于索拉非尼的全新疗法，其安全性良好、病人生命质量较高。笔者报道1例中国肝癌分期Ⅲb期肝癌病人行阿替利珠单克隆抗体+贝伐珠单克隆抗体治疗的临床经验，其研究结果显示：病人治疗后<3个月肿瘤出现部分缓解，疾病无进展生存时间>26个月，治疗过程中不良事件可控，耐受性良好，体能状态维持良好。

目的:通过建立肝癌患者来源的异种移植瘤模型(PDX)探究肝癌索拉菲尼敏感性相关的长链非编码RNA(lncRNA)。方法:选取上海市第一人民医院2021年5月至2022年10月的17例肝癌标本建立PDX模型。PDX模型传代14 d后通过随机数表法分为对照组与索拉菲尼给药组。给药21 d，观察7 d后收取肿瘤组织，给药期间记录小鼠体重。根据公式：肿瘤生长抑制(TGI)指数＝ΔT/ΔC，计算PDX肿瘤组织TGI指数并评价药物敏感性，通过lncRNA测序筛选肝内胆管癌(ICC)索拉菲尼敏感与耐药的差异lncRNA。在人ICC细胞系HuCCT1中转染小干扰RNA(siRNA)降低lncRNA SCDAL的表达，根据siRNA序列分组为ctr、si-1、si-2和si-3。采用细胞计数试剂盒(CCK-8)检测细胞增殖能力，根据给药浓度分组为0 μmol/L(0.1%二甲基亚砜)、4 μmol/L、10 μmol/L。组间比较采用 t检验，多组间两两比较采用单因素方差分析，Turkey事后检验确定组间差异。 结果:肝细胞肝癌(HCC)及ICC PDX模型鼠索拉非尼给药组与对照组体重差异无统计学意义[HCC：(24.72±2.21) g比(25.80±2.30) g， t＝0.486， P>0.05；ICC：(24.87±4.30) g比(23.11±2.78) g， t＝0.478， P>0.05]；lncRNA SCDAL在PDX耐药样本中表达显著低于敏感组(|log2FoldChange|＝Inf， P<0.05)；Si-3敲减组lncRNA SCDAL相对表达量显著低于对照组(0.586±0.080比1.000±0.234， P<0.05)。索拉菲尼给药条件下敲减组细胞吸光度值显著高于对照组(4 μmol/L：1.11±0.06比0.86±0.07， t＝4.635， P<0.01；10 μmol/L：0.52±0.03比0.42±0.02， t＝4.389， P<0.05)。 结论:通过构建肝癌患者PDX模型并测序验证发现lncRNA SCDAL表达与ICC索拉菲尼敏感性呈正相关。