普托马尼（pretomanid，PA-824）是一种于2019年8月14日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的抗结核新药，具有高效的抗结核分枝杆菌活性和良好的安全性。本文综述了该药结构特点、作用机制、药物效应动力学、药物代谢动力学及临床试验等方面的研究进展。

目前，我国耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）的发病人数居世界第四位，防治形势依然十分严峻。化学治疗作为MDR/RR-TB治疗的最重要手段，国内外同道在2022年度对此进行了一系列研究和探索。化学治疗新药delpazolid、sutezolid、telacebec及我国自主研发的抗结核新药吡法齐明、舒达吡啶、JBD0131等尚处于临床试验阶段。对贝达喹啉、利奈唑胺、德拉马尼、普托马尼等已上市药物的有效性、安全性、耐受性、不良反应和耐药问题等进行了广泛的研究。同时，各国学者对以新药为核心的不同化学治疗新方案也进行了较为深入的探讨。本文就2021年10月至2022年9月的以上进展作一综述。

目前每年大约有50万新发耐多药与广泛耐药结核病患者，结核病疫情较严重。耐药结核病的流行及治疗方案中药物耐受性差、毒性大、治愈率低，缺乏全新的抗结核新药，因此迫切需要开发新药。随着普托马尼的问世，对其药效学、药代动力学、动物实验及临床Ⅰ~Ⅲ期临床研究的结果显示，该药对MTB包括耐多药/广泛耐药MTB均有显著的杀菌效果，能缩短耐多药与广泛耐药结核病的疗程，大幅度提高治愈率。现将普托马尼抗MTB的临床前期、临床治疗耐多药及广泛耐药结核病的研究进展综述如下，供同道借鉴。

目的 评估在2025年实施世界卫生组织推荐的耐多药/利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)治疗方案对我国终止结核病流行目标的影响.方法 基于2015-2021年中国结核病流行病学数据和前期研究数据,利用传染病动力学模型预测该治疗方案对结核病和MDR/RR-TB传播、发病、治愈和死亡的影响.结果 该治疗方案的实施可使未来十年(2025-2035年)我国累计增加11.61万例治疗成功的MDR/RR-TB结核病患者,减少5.82万例因MDR/RR-TB死亡患者,避免7.57万人感染耐多药/利福平耐药结核分枝杆菌和1.25万MDR/RR-TB潜伏感染者发病.结论 基于该方案对MDR/RR-TB的治疗效果,其应用具有降低我国MDR/RR-TB流行的公共卫生学意义.

目的 对新型抗结核分枝杆菌药普托马尼各合成路线涉及的3个共性工艺杂质:(S)-叔丁基二甲基硅烷缩水甘油醚(杂质Ⅰ)、(S)-丁酸缩水甘油酯(杂质Ⅱ)、4-三氟甲氧基溴苄(杂质Ⅲ)进行遗传毒性评价并建立相应的质量控制方法.方法 分别采用基于专家规则和统计学原理的2种互补的(定量)构效关系[(Q)SAR]模型(Derek和Sarah)对普托马尼中3个工艺杂质的遗传毒性进行评价和分类;根据评价结果建立气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法,采用分时段多反应监测(MRM)模式同时对这3个工艺杂质进行测定,并阐述这3个工艺杂质在EI源下的质谱裂解规律.结果 杂质Ⅰ和杂质Ⅲ Derek评估结果均为阳性,Sarah评估结果分别为模棱两可和阴性,依据ICH M7指南分类为3类致突变杂质;杂质Ⅱ Derek评估结果为阳性,Sarah结果显示有明确的Ames阳性实验结果,为2类已知致突变杂质.3个工艺杂质均需按照毒理学关注阈值(TTC)进行控制,建立的GC-MS/MS法经验证3个杂质可有效分离,线性关系良好,方法定量限均低于拟定限度的15％,平均回收率(m=9)分别为105.5％、104.4％和108.5％,重复性RSD(n=6)分别为2.2％、5.8％和2.2％.3批样品均检出杂质Ⅲ.结论 建立的GC-MS/MS法操作简单,专属性强,灵敏度高,可用于普托马尼中3个潜在致突变杂质的测定.由于杂质Ⅱ也是恶唑烷类抗菌药如利奈唑胺、咔哒唑胺、泰地唑胺等的共性工艺杂质,因此本研究也为其他恶唑烷类抗菌药中杂质Ⅱ的质量控制提供了参考.

目的 探究普托马尼(PA-824)对利福平(RFP)依赖结核菌感染小鼠的作用及其机制研究.方法 将32只SD雄性小鼠随机分为RFP治疗组、PA-824治疗组、联合治疗组和对照组,每组8只.所有小鼠以结核分枝杆菌RFP依赖株攻毒,复制RFP依赖结核病小鼠模型,RFP治疗组给予65 mg/(kg·d)RFP,PA-824治疗组给予25 mg/(kg·d)PA-824,联合治疗组给予上述2种药物,对照组予以等量生理盐水灌胃.治疗6周后观察小鼠脾、肺组织重量,脏器致病指数,脾、肺组织荷菌量及肺组织病理学变化.结果 与对照组比较,RFP治疗组的肺重量、脾重量、脾菌量、肺菌量均升高(P<0.05),PA-824治疗组和联合治疗组的肺重量、脾重量、脏器致病指数评分、脾菌量、肺菌量均降低(P<0.05);与联合治疗组比较,RFP治疗组和PA-824治疗组的肺重量、脾重量、脏器致病指数评分、脾菌量、肺菌量均升高(P<0.05);与RFP治疗组比较,PA-824治疗组的肺重量、脾重量、脏器致病指数评分、脾菌量、肺菌量均降低(P<0.05).结论 PA-824在抑制MTB对RFP依赖性的同时,对RFP依赖结核菌感染小鼠具有较好的抑制作用,同时对改善病变范围与病变程度均有一定的效果.

普托马尼是一种口服硝基咪唑并噁嗪类抗分枝杆菌药物,与贝达喹啉及利奈唑胺联合治疗患有肺部广泛耐药结核病(XDR-TB)和对已有疗法不耐受/无效的耐多药结核病(MDR-TB)成年患者.本文对普托马尼的基本信息、药理作用、药物代谢动力学、临床评价、安全性、药物相互作用及用法用量等进行综述.

由于对一线药物存在很大的耐药性,广泛耐药结核病和多药耐药结核病往往很难完全治愈.普托马尼(Pretomanid,PA-824)是目前临床试验评估中的治疗耐药结核分枝杆菌的优选药物之一,该药通过抑制细胞壁的形成和呼吸中毒两种机制,对复制型和静止型结核分枝杆菌均表现出显著的杀菌活性.本文通过探讨PA-824释放活性氮物质对结核分枝杆菌产生强氧化作用和细胞毒作用、延长早期杀菌活性、降低患者痰中结核分枝杆菌载量的速度、引起可控性不良反应等作用,全面了解该药物的抗结核作用机理,包括抑制结核分枝杆菌菌株耐药性的发展、缩短结核病治疗的持续时间等.本文还阐述了PA-824、贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗,该联合方案具有相当的杀菌活性,在杀灭细菌和抑制耐药性方面具有协同或相加的作用潜力,对XDR-TB或者MDR-TB具有更好的治疗效果.有望进一步改善目前结核病的治疗现状.

普托马尼是一种新型的结核分枝杆菌抗菌药,与贝达喹啉和利奈唑胺联用,对高度耐药性结核病患者具有显著的治疗效果.本文总结并评价了文献报道的普托马尼的8条合成路线.其中,以4-三氟甲氧基苯甲醇和3-氯-l,2-丙二醇为原料分别构建4-三氟甲氧基苄基侧链(a)和2-硝基-6-羟基-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]n恶嗪核心(b)的不对称合成法,工艺简便,安全环保,有利于工业化生产.

结核病( tuberculosis , TB )是由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis,MTB)引起的慢性呼吸道传染病,是全球十大死因之一,也是由单一传染源导致死亡的 主要原因,排名高于艾滋病.2019 年因 TB 死亡的人数 是 120 万人[1].MTB 具有特殊的生理特征,包括生长缓慢、自然状态下基因突变率较高以及用药后易形成持留菌 株等,导致 TB 治疗用药周期较长、患者的依从性较差,因此耐药 MTB 的检出率不断攀升.2020 年最新 WHO 报告显示,全球 2019 年估计有 1000 万 TB 新发病例,有近 50 万人罹患利福平耐药结核病(rifampicin resistant tuberculosis,RR-TB),其中 78％ 患有耐多药结核病(MDR-TB)[1].目前,由敏感菌引起 TB 的治疗方案是异烟肼(INH)、利福平(RIF)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)共同给药 2 个月,然后 INH 和 RIF 再给药 4 个月,而耐药 TB 疗程可达 24 个月.漫长的治疗周期也增加了耐药菌的出现概率[2-3].我国是 TB 高发国家,随着经济高速发展、人口流动性增大,TB 严重威胁着公共健康.科研者们致力于新型抗结核药物的筛选和研究,但进展却极为缓慢.近半个世纪以来只有贝达喹啉和德拉马尼两种对各类耐药 MTB 有效的新药上市[4-5],然而,这两种药物都具有较强的心脏毒性,而且临床也很快发现了对这两种药物具有耐药性的 MTB 突变菌株[6-7].此外,普托马尼(PA-824)是美国 FDA 于 2019 年批准的治疗 TB 的药物,并同贝达喹啉(B)和利奈唑胺(L)组成 BPaL 方案治疗成人 XDR-TB 和 MDR-TB.但是,由于目前 PA-824 治疗 TB 的临床试验和安全性存在一定的局限性,仍需进一步的研究提供更多的数据支持[8-9].因此,开发新型抗结核药物,有效控制 TB 已成为亟待研究的重要课题[10].