氘代药物是指对某种药物分子上特定位点进行1 个或多个氘-氢原子替换所获得的药物,由于其明显的药动学优势而广受关注.目前,国内外已有多个氘代药物获批上市.但目前国内外缺少专门针对氘代药物的质量控制标准和指导原则,本文作者结合现有文献和氘代药物质量分析及标准复核工作中所积累的经验,对氘代药物的分析方法和质量控制进行了初步梳理和探讨,对氘代药物原料药鉴别、氘代率测定、杂质检查等进行阐述,以期为氘代药物原料药的质量控制提供参考.

目的:建立1H核磁共振波谱绝对定量法和相对定量法测定氘代新药甲苯磺酸多纳非尼中非氘代杂质的含量.方法:采用氘代二甲基亚砜-重水(10∶1)混合溶剂,以90°脉冲,弛豫延迟时间15 s,扫描次数64次,测试温度25 ℃为采样条件.加入马来酸作为内标物,以马来酸化学位移δ6.29的内标峰和非氘代杂质δ2.79的特征定量峰计算非氘代杂质的绝对含量;不加入任何内标物,以δ8.63的芳香1H峰和82.79的非氘代杂质特征1H峰为定量峰,计算非氘代杂质对甲苯磺酸多纳非尼的相对含量.并将2种定量方法测定结果与液质联用法进行比较.结果:2种测定方法的定量限、线性、精密度、准确度及稳定性经验证均符合要求.对3批商业化样品进行测定,2种定量方法测定结果分别为0.14％、0.14％、0.14％和0.14％、0.13％、0.14％,与液质联用法测定结果基本一致.结论:建立的1 H核磁共振波谱绝对定量法和相对定量法准确、灵敏,可用于测定甲苯磺酸多纳非尼中非氘代杂质的含量,且具有操作简单、分析时间短、无需杂质对照品的优势,也为其他氘代药物中非氘代杂质的测定提供了借鉴.

沃拉帕沙(vorapaxar)是一种新型蛋白酶激活受体1 (PAR-1 )拮抗剂,可抑制凝血过程.氘代沃拉帕沙作为内标可满足临床样品分析检测的需要.本文以未标记的沃拉帕沙为起始原料,经过水解、缩合、酯交换和氢氘交换4步反应首次高效地合成以D8为主的氘代沃拉帕沙.所有中间体和终产物均经过核磁和高分辨质谱确证,所制备氘代化合物[D8]沃拉帕沙满足内标化合物的使用要求.

目的:建立19F核磁共振定量(qNMR)测定片剂中含氟药物含量的方法.方法:以4,4'-二氟二苯甲酮为内标,氘代DMSO为溶剂,采用反门控去耦的zgfhigqn.2脉冲序列,利用19F qNMR测定卡格列净片中卡格列净含量.试验参数如下:谱宽SW=40×10-6,射频中心频率O1P=-110×10-6,采样点数TD=128 k,采样时间AQ=3.5 s,弛豫延迟时间D1=20 s,扫描次数32次.结果:通过简单的过滤或离心处理后,使用19FqNMR测得6片卡格列净片中卡格列净含量分别为98.2％、98.9％、101.0％、99.7％、99.2％,与HPLC外标法测定结果相近.结论:19F qNMR可以用于含氟药物制剂中药品含量测定,这种技术前处理简单,检测速度快,不受辅料等干扰,可以用于合氟药物制剂含量的高通量测定.

抽动秽语综合征(Tourette's syndrome,TS)是抽动障碍(TD)的严重型,近年来发病率有增高趋势,临床表现复杂多样,对患儿生活质量造成严重影响.现阶段国内外TS仍以药物治疗为主,但传统药物因不良反应多、药物依从性差等,难以有效治疗TS.因此,寻找治疗TS的新药成为研究热点.文章综述了近年来国内外使用氘代丁苯那嗪及左乙拉西坦治疗TS的进展.

目的 采用19FNMR定量法测定氟康唑的含量.方法 以4-溴-2-氟乙酰苯胺为内标,氘代二甲基亚砜为溶剂,测定19FNMR谱,通过比较样品定量峰与内标物质响应峰峰面积,计算氟康唑的含量.结果 同一样品在相同条件下测定6次,定量峰与内标响应峰比值的RSD =0.49％;平行配制5份样品溶液,定量峰与内标响应峰比值的RSD =0.41％;平行配制5份样品,氟康唑的平均含量为98.35％,RSD =0.41％,19FNMR的定量结果与质量平衡法的测定结果(98.23％)基本一致.结论 文中所用的19FNMR定量法可以准确快速测定氟康唑的含量.

deutetrabenazine为丁苯那嗪的氘取代物,通过抑制囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)发挥药理作用,由梯瓦(Teva)公司开发,用于治疗亨廷顿病舞蹈症和迟发性运动障碍.本文从药效学、药动学、临床疗效及安全性等方面介绍了该药物.

目的 建立快速灵敏的测定大鼠血浆中四氢大麻酚及代谢物四氢大麻酸浓度的超高效液相色谱质谱联方法,并研究大麻草和大麻脂中四氢大麻酚及代谢物四氢大麻酸在大鼠体内的药代动力学特征.方法 血浆样品采用乙酸乙酯液液萃取法,内标为氘代四氢大麻酚和氘代四氢大麻酸;色谱柱为Waters CORTECS UPLC C18(2.1 mm×50 mm,1.6 μm);流动相:含0.1％甲酸水溶液-甲醇,梯度洗脱;流速:0.3 ml/min,进样量3μl.采用多反应监测扫描(MRM)正离子检测模式进行定量检测.将SD大鼠随机分为两组(n=7),以四氢大麻酚实际给药剂量2 mg/kg分别给两组SD大鼠灌胃给药大麻草和大麻脂,在不同时间点进行颈静脉取血并测定大鼠血浆中四氢大麻酚及四氢大麻酸的药物浓度,运用DAS 2.0软件处理药代动力学参数,SPSS 20.0软件进行独立样本t检验.结果 四氢大麻酚及四氢大麻酸在1～500 ng/ml浓度范围内线性良好,定量下限为1.0ng/ml,提取回收率＞68.0％,日内、日间准确度在88.1％～111.9％范围内,RSD均＜10.7％.四氢大麻酚在大麻草实验组和大麻脂实验组的药代动力学参数分别为:AUC(0-48)(179.6±177.4)h·ng/ml、t1/2(1 1.7±6.6)h、max(2.0±3.0)h、Cmax(25.3±9.0) ng/ml和AUC(0-48)(371.0±490.6)h·ng/ml、t1/2(10.2±7.1)h、Tmax(4.0±5.5)h、Cmax(62.9±38.2) ng/ml;四氢大麻酸在大麻草实验组和大麻脂实验组的药代动力学参数分别为:AUC(0-48)(78.2±18.8)h·ng/ml、t1/2(3.4±1.6)h、Tmax(0.9±0.1)h、Cmax(17.1±2.5) ng/ml和AUC(0-48)(94.8±22.7)h·ng/ml、t1/2(4.1±1.3)、Tmax(1.6±1.2)h、Cmax(15.0±3.8) ng/ml.大麻脂实验组大鼠四氢大麻酚的药代动力学参数Cmax显著高于大麻草实验组(P＜0.05);两实验组大鼠血浆中四氢大麻酸的各项药代动力学参数平行性良好,无显著性差异.结论 本方法准确度高、专属性强,适用于四氢大麻酚和四氢大麻酸在大鼠体内的药代动力学研究;四氢大麻酚在两实验组大鼠体内的药代动力学特征存在差异,且肝肠循环效应使其药时曲线呈现双峰甚至三峰特点.本研究为大麻的相关药理学研究提供了重要数据参考.

目的 建立快速、灵敏的UHPLC-MS/MS法同时测定人血浆中氨氯地平和缬沙坦的质量浓度,并将此方法应用于缬沙坦氨氯地平单片复方制剂的人体药物动力学研究.方法 采用氘代同位素双内标(缬沙坦-d3和氨氯地平-d4),血浆样品采用乙腈沉淀蛋白结合样品稀释的方法进行预处理,色谱柱为Waters Xbridge-C18柱(50 mm ×2.1 mm,2.5 μm),流动相为水(含体积分数为0.1％的甲酸)-甲醇(含体积分数为0.1％的甲酸),梯度洗脱,流速为0.4 mL·min-1.离子源为电喷雾电离(ESI)源,正离子化方式,扫描方式为多反应离子监测(MRM).结果 血浆中氨氯地平和缬沙坦的质量浓度分别在0.1～20.0μg·L-1和2.0～5 000 μg·L-1内线性关系良好,提取回收率分别为89.1％～92.8％和95.5％ ～ 103.1％,方法的专属性、精密度和准确度均符合测定要求.结论 该方法适用于缬沙坦氨氯地平单片复方制剂在人体内的药代动力学研究.

百纳培南是一类新型的广谱β-内酰胺类经肠外给药抗菌药物.本研究建立了一种简便、快速、灵敏的液质联用方法用于测定感染小鼠血浆中百纳培南的浓度.采用百纳培南氘代内标,血浆样品经甲醇进行蛋白沉淀处理后,采用乙腈(含0.2％甲酸)-10 mM乙酸铵溶液(含0.2％甲酸)作为流动相,采用C18反相色谱柱进行梯度洗脱分离.使用三重四级杆串联质谱,电喷雾正离子模式、多反应监测技术进行检测.标准曲线在10～2000 ng/mL范围内线性良好(r＞0.99),定量下限为10 ng/mL,批内及批间精密度分别＜4.85％和＜1.47％.百纳培南和内标的提取回收率分别为97.07％～107.09％和92.47％～111.59％.批内及批间准确度为-9.70％～-11.00％,百纳培南和内标的基质效应分别为85.68％～92.04％和83.17％～92.04％.该方法已成功应用于百纳培南的临床前药代动力学研究.此外,我们还建立了一个二室模型来描述百纳培南在感染小鼠体内的药物动力学行为,以更好地了解其药动学特征.