氘可来昔替尼(deucravacitinib)是一种新型选择性酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂,已于2022年9月9日经美国FDA批准上市,用于治疗适合全身治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病的成人患者.临床实验表明,氘可来昔替尼具有良好疗效,且安全性较高,患者可耐受.本文对氘可来昔替尼的作用机制、药动学、药效学及最新临床研究进展和不良反应进行综述.

氘可来昔替尼(deucravacitinib)是第 1 个获批上市的新型口服选择性酪氨酸激酶 2(tyrosine kinase 2,TYK2)抑制剂,用于治疗多种自身免疫疾病,临床应用前景广泛.本文对deucravacitinib的作用机制、研发历程、临床评价、同靶点药物研究进展等进行综述.

目的:系统评价氘可来昔替尼治疗中重度斑块状银屑病的疗效及安全性.方法:通过检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国知网、维普、万方数据库及临床试验网站clinicaltrials.gov,筛选出符合要求的随机对照试验(RCT),提取数据后行Meta分析.结果:共纳入 4 项RCTs,包括 1996例中重度斑块状银屑病患者.Meta分析结果显示:治疗 16 周或 12 周后氘可来昔替尼组达到各项疗效指标(PASI 75、sPGA 0/1、PASI 90、PASI 100、DLQI 0/1)的患者比例明显高于安慰剂组及阿普米司特组(P<0.05);治疗 24 周后氘可来昔替尼组达到各项疗效指标的比例仍明显高于阿普米司特组(P<0.05);氘可来昔替尼组总的不良事件发生率高于安慰剂组(P<0.05),与阿普米司特组相当(P>0.05),氘可来昔替尼组严重不良事件发生率与安慰剂组或阿普米司特组无统计学差异(P>0.05).结论:氘可来昔替尼治疗斑块状银屑病的疗效优于安慰剂和阿普米司特,且耐受性良好.

Janus激酶(JAK)是一类非受体型酪氨酸蛋白激酶家族,包括JAK1,JAK2,TYK2和JAK3.JAK/STAT信号通路对调控免疫系统、促进细胞生长、抗凋亡及促进细胞周期等发挥重要作用,作用于JAK靶点的药物已广泛用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎和银屑病等治疗,并且不断扩展新的适应证.目前,全球JAK靶点药物研发及临床研究取得新进展,并取得巨大的市场成功.全球共批准上市JAK靶点药物10个,申请上市1个,临床Ⅲ期8个,临床Ⅱ期20个,临床Ⅰ期23个.在国内已经上市的有5个:磷酸芦可替尼、枸橼酸托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼和阿布昔替尼,氢溴酸吡西替尼、氘可来昔替尼(BMS-986165)和硫酸伊伐马替尼(SHR-0302)也完成了部分适应证的临床研究.但同时JAK靶点药物的安全问题也逐步显现,今后亟待加强对此类药物不良反应的监测工作.

斑块型银屑病是一种免疫相关的慢性炎症性皮肤病,较为常见,疾病负担重,严重影响患者身心健康.近十余年,生物制剂治疗银屑病取得了突破性进展,但安全高效的靶向口服药物仍有待开发.JAK-STAT信号转导途径通过转导细胞因子信号,在多种免疫相关疾病发生发展中具有重要作用.在JAK家族成员中,酪氨酸激酶2已被证实可以通过转导白介素-12/23、干扰素及其下游信号通路,参与斑块型银屑病的发生发展,是较为理想的药物靶点.高度选择性酪氨酸激酶2抑制剂氘可来昔替尼III期临床试验显示出良好的疗效和安全性,已获美国食品药品管理局批准用于口服治疗斑块型银屑病,另有多种酪氨酸激酶2抑制剂目前正在研发中.本文介绍了JAK-STAT通路及酪氨酸激酶2参与斑块型银屑病发病的机制,及酪氨酸激酶2抑制剂在斑块型银屑病治疗领域的临床试验现状.

2022年,是全球经历新冠疫情侵扰的第三个年头,其对药物研发的影响也逐渐显现.美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了 37款新药,相比2021年50款新药获批的历史峰值有了明显下降.首创性(first-in-class)药物仍是新药获批的主力军,本年度共计有21款,其中小分子的首创性药物有7款.今年新药获批的总数虽大幅下降,但其中不乏多款具有重要借鉴意义的首创性小分子药物,例如首款口服丙酮酸激酶(PK)激活剂米他匹伐(mitapivat),首个选择性心肌β肌球蛋白三磷酸腺苷(ATP)酶变构抑制剂玛伐凯泰(mavacamten),首个靶向TYK2(酪氨酸激酶2)的氘代变构抑制剂氘可来昔替尼(deucravacitinib),首个靶向HIV衣壳的长效抑制剂来那帕韦(lenacapavir)等.首创性药物的研究需要聚焦临床难点问题,通过全新的作用靶标和生物机制实现对特定疾病的治疗效果.在生物机制研究、靶标选择、分子筛选、先导物确定、成药性优化等多方面研究过程中均存在巨大挑战,成功的首创性药物研发过程具有重要的学习和借鉴意义.本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法.

氘可来昔替尼(deucravacitinib)是由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb,BMS)公司开发的酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂,于2022年9月9日经美国FDA批准上市,商品名为Sotyktu,用于治疗成人中度至重度斑块型银屑病(plaque psoriasis)等自身性免疫疾病[1].

氘可来昔替尼是一种口服的、选择性变构酪氨酸激酶2(TYK2)抑制药,其通过选择性地与TYK2的调控结构域结合,从而抑制TYK2及其下游的功能而发挥作用.氘可来昔替尼于2022-09-09获美国食品和药物管理局批准,用于治疗适合系统治疗或光疗的中至重度斑块型银屑病成人患者,其是全球唯一获批的TYK2抑制药,也是近10年来口服治疗中至重度斑块型银屑病的首个创新药.氘可来昔替尼在改善皮损清除方面疗效显著,其安全性和耐受性良好,最常见的药物不良反应包括上呼吸道感染、血液磷酸肌酸激酶升高等.本文对其作用机制、药效学、药代动力学、临床研究及安全性做一介绍.

氘可来昔替尼是由美国百时美施贵宝公司研发的全球首个口服选择性酪氨酸激酶2(TYK2)变构抑制剂,用于治疗适合系统治疗或光疗的中重度斑块型银屑病成人患者.2022年9月9日,FDA批准氘可来昔替尼上市.本文将对氘可来昔替尼的药理作用及其机制、药动学、临床疗效、安全性等方面进行综述,以期为临床合理用药提供依据.