氘可来昔替尼(deucravacitinib)是一种新型选择性酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂,已于2022年9月9日经美国FDA批准上市,用于治疗适合全身治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病的成人患者.临床实验表明,氘可来昔替尼具有良好疗效,且安全性较高,患者可耐受.本文对氘可来昔替尼的作用机制、药动学、药效学及最新临床研究进展和不良反应进行综述.

氘可来昔替尼(deucravacitinib)是第 1 个获批上市的新型口服选择性酪氨酸激酶 2(tyrosine kinase 2,TYK2)抑制剂,用于治疗多种自身免疫疾病,临床应用前景广泛.本文对deucravacitinib的作用机制、研发历程、临床评价、同靶点药物研究进展等进行综述.

目的:系统评价氘可来昔替尼治疗中重度斑块状银屑病的疗效及安全性.方法:通过检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国知网、维普、万方数据库及临床试验网站clinicaltrials.gov,筛选出符合要求的随机对照试验(RCT),提取数据后行Meta分析.结果:共纳入 4 项RCTs,包括 1996例中重度斑块状银屑病患者.Meta分析结果显示:治疗 16 周或 12 周后氘可来昔替尼组达到各项疗效指标(PASI 75、sPGA 0/1、PASI 90、PASI 100、DLQI 0/1)的患者比例明显高于安慰剂组及阿普米司特组(P<0.05);治疗 24 周后氘可来昔替尼组达到各项疗效指标的比例仍明显高于阿普米司特组(P<0.05);氘可来昔替尼组总的不良事件发生率高于安慰剂组(P<0.05),与阿普米司特组相当(P>0.05),氘可来昔替尼组严重不良事件发生率与安慰剂组或阿普米司特组无统计学差异(P>0.05).结论:氘可来昔替尼治疗斑块状银屑病的疗效优于安慰剂和阿普米司特,且耐受性良好.

银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导的皮肤和关节疾病,全球范围内广泛分布,对人的身心健康造成极大损害.目前银屑病的治疗方案主要是控制症状为主,尚无有效治愈银屑病的方法.2022年9月9日,美国食品药品管理局(FDA)批准Deucravacitinib(BMS-986165)用于成人中重度斑块银屑病的治疗;2022年9月26日,日本药品和医疗器械管理局(PMDA)批准Deucravacitinib用于斑块型银屑病、泛发性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病的治疗.Deucravacitinib通过与酪氨酸激酶2(TYK2)调控域的特异性结合对TYK2发挥抑制作用,抑制TYK2变构,进而抑制TY2活性;对TYK2具有高选择性和高亲和力,对JAK激酶1-3(JAK1-3)无明显抑制效应,可有效抑制银屑病相关的I型干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)-12和IL-23通路.临床研究中Deucravacitinib常见不良反应为上呼吸道感染、血肌酸激酶升高、单纯疱疹、口腔溃疡等.Deucravacitinib 6 mg·d-1 QD能显著减少银屑病皮损面积和改善患者生活质量,有效性和安全性良好,药动学特征良好,有望成为治疗银屑病等自身免疫性疾病的治疗药物.

银屑病是由遗传和环境共同诱发、免疫介导的慢性炎症性皮肤病.酪氨酸激酶 2(TYK2)和信号传导及转录激活蛋白(STAT)是细胞因子调节的主要信号通路,在介导炎症和免疫反应中至关重要.Deucravacitinib是被美国食品药品监督管理局(FDA)唯一获批的TYK2 抑制剂,该药是用于治疗中重度银屑病的首个创新药物,其通过TYK2/STAT通路介导关键炎症介质的转录参与银屑病的治疗.相较于其他酪氨酸蛋白激酶(JAK)抑制剂,Deucravacitinib通过变构抑制以其高选择性抑制炎症通路的特点具有更大前景.本文总结了Deucravacitinib在银屑病治疗中的作用机制及研究进展.

2022年,是全球经历新冠疫情侵扰的第三个年头,其对药物研发的影响也逐渐显现.美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了 37款新药,相比2021年50款新药获批的历史峰值有了明显下降.首创性(first-in-class)药物仍是新药获批的主力军,本年度共计有21款,其中小分子的首创性药物有7款.今年新药获批的总数虽大幅下降,但其中不乏多款具有重要借鉴意义的首创性小分子药物,例如首款口服丙酮酸激酶(PK)激活剂米他匹伐(mitapivat),首个选择性心肌β肌球蛋白三磷酸腺苷(ATP)酶变构抑制剂玛伐凯泰(mavacamten),首个靶向TYK2(酪氨酸激酶2)的氘代变构抑制剂氘可来昔替尼(deucravacitinib),首个靶向HIV衣壳的长效抑制剂来那帕韦(lenacapavir)等.首创性药物的研究需要聚焦临床难点问题,通过全新的作用靶标和生物机制实现对特定疾病的治疗效果.在生物机制研究、靶标选择、分子筛选、先导物确定、成药性优化等多方面研究过程中均存在巨大挑战,成功的首创性药物研发过程具有重要的学习和借鉴意义.本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法.

氘可来昔替尼(deucravacitinib)是由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb,BMS)公司开发的酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂,于2022年9月9日经美国FDA批准上市,商品名为Sotyktu,用于治疗成人中度至重度斑块型银屑病(plaque psoriasis)等自身性免疫疾病[1].

deucravacitinib是一种选择性酪氨酸激酶2抑制剂,对于各种免疫系统疾病均显示出一定的治疗潜力,其用于系统性红斑狼疮(SLE)目前还处在临床试验阶段.deucravacitinib口服给药易吸收,并可在24 h内引起药效学效应.与安慰剂比较,治疗第32周时,deucravacitinib组患者符合SLE反应指数4的比例更高,且在英国狼疮评估小组综合狼疮评估、皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数50、狼疮低疾病活动状态和活动、肿胀及压痛关节计数方面的反应率也更高.安全性方面,deucravacitinib组皮疹、痤疮等不良事件发生率较高,但仍需进一步观察.目前,已有更多研究正在对deucravacitinib治疗SLE的有效性和安全性进行评估,期待更多数据验证deucravacitinib的治疗潜力.