目的利用水通道蛋白磁共振分子成像(aquaporin magnetic resonance molecular imaging,AQP-MRMI)技术对海马亚区进行定量分析,探讨AQP-MRMI技术在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)诊断中的应用价值.材料与方法本研究共纳入59名受试者,包括AD组16名、轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)组22名和正常对照(normal control,NC)组21名.分析三组间海马亚区水通道蛋白表观扩散系数(aquaporin apparent diffusion coefficient,AQP-ADC)值差异是否具有统计学意义,并与认知评分进行相关性分析.绘制AQP-ADC值受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析其诊断效能.结果对比NC组,MCI组仅表现为左侧海马角(cornu ammonis,CA)1的AQP-ADC值升高(P<0.05),AD组则表现为双侧齿状回(dentate gyrus,DG)-CA4、双侧CA1-3、左侧下托、双侧海马旁回及左侧内嗅皮层的AQP-ADC值升高(P<0.05);对比MCI组,AD组表现为双侧DG-CA4、双侧CA1-3、右侧下托及右侧海马旁回AQP-ADC值升高(P<0.05).除右侧下托外,各海马亚区的AQP-ADC值均与简易精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)评分呈负相关,其中左侧DG-CA4(r=?0.607,P<0.001)、左侧CA1-3(r=?0.633,P<0.001)与MMSE评分表现出较显著的相关性.通过ROC曲线的分析发现,多个海马亚区感兴趣区(region of interest,ROI)的AQP-ADC值可用于鉴别NC与AD、MCI,其中以左侧DG-CA4及左侧CA1-3的AQP-ADC值在NC与AD组间的曲线下面积(area under the curve,AUC)最大(AUC=0.905、0.940),并且具有较高的敏感度和特异度.结论本研究中多个海马亚区的AQP-ADC值与认知功能存在一定相关性,特别是左侧DG-CA4及左侧CA1-3亚区有助于评估认知障碍的严重程度,在鉴别AD与认知正常老年人上具有较优越的诊断效能,可以作为检测AD的生物标志物.左侧海马CA1亚区AQP-ADC值或许有望成为AD早期的潜在生物标记物.AQP-MRMI作为新兴水通道蛋白分子成像技术,可以在一定程度上反映AD的病理生理变化,在分子水平上为AD的诊断、治疗和预后评估提供更多的信息.

目的:评价瞬时受体电位香草酸4(TRPV4)在右美托咪定改善机械通气致脑损伤小鼠认知功能降低中的作用。方法:清洁级健康雄性C57BL6小鼠90只，体质量20~25 g，8~12周龄，采用随机数字表法分为5组( n＝18)：对照组(C组)、机械通气组(V组)、HC-067047组(H组)、右美托咪定组(D组)和右美托咪定+GSK1016790A组(DG组)。C组不行机械通气，自主呼吸空气6 h；V组机械通气6 h；H组机械通气3和6 h时分别脑室内注射TRPV4阻断剂HC-067047 10 mmol；D组和DG组机械通气前30 min腹腔注射右美托咪定50 μg/kg；DG组机械通气前60 min脑室内注射TRPV4激动剂GSK1016790A 5 μmol。每组随机取6只小鼠分别于机械通气前1 d、机械通气后3和7 d时行Morris水迷宫实验。机械通气后1 d，每组随机处死6只小鼠取脑组织，采用TUNEL法检测海马CA1区神经元凋亡情况，计算凋亡指数。每组随机处死6只小鼠取海马组织，采用Western blot法检测TRPV4、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)、p-Akt、Bcl-2、Bax和caspase-3的表达。 结果:与C组比较，V组和DG组机械通气后3和7 d逃避潜伏期延长，穿越原平台位置次数减少，海马TRPV4和caspase-3表达上调，p-Akt表达下调，Bcl-2/Bax比值降低，神经元凋亡指数升高( P<0.05)；与V组比较，D组和H组机械通气后3和7 d逃避潜伏期缩短，穿越原平台位置次数增加，海马TRPV4和caspase-3表达下调，p-Akt表达上调，Bcl-2/Bax比值升高，神经元凋亡指数降低( P<0.05)；与D组比较，DG组机械通气后3和7 d逃避潜伏期延长，穿越原平台位置次数减少，海马TRPV4和caspase-3表达上调，p-Akt表达下调，Bcl-2/Bax比值降低，神经元凋亡指数升高( P<0.05)。 结论:TRPV4参与了右美托咪定改善机械通气致脑损伤小鼠认知功能降低的过程，与其上调p-Akt表达，抑制海马神经元凋亡有关。

目的:评价右美托咪定减轻七氟烷诱发幼鼠中枢神经毒性作用与钠离子-钾离子-氯离子共转运体1(NKCC1)/钾离子-氯离子共转运体2(KCC2)的关系。方法:健康雄性SD大鼠80只，7日龄，采用随机数字表法分为4组( n＝20)：对照组(C组)、七氟烷麻醉组(S组)、右美托咪定对照组(D组)、七氟烷+右美托咪定组(SD组)。S组置于2.5%七氟烷培养箱6 h构建七氟烷麻醉模型。SD组腹腔注射右美托咪定1.0 μg/kg，随后行七氟烷麻醉。于麻醉结束后24 h时，采用Western blot法检测海马cleaved caspase-3、NKCC1和KCC2的表达水平；于麻醉结束后35 d时，采用Y迷宫实验检测认知功能，采用尼式染色法进行海马CA1区神经元计数。 结果:与C组比较，S组和SD组新异臂停留时间百分比和海马CA1区神经元计数降低，海马cleaved casepase-3和NKCC1表达上调，KCC2表达下调，NKCC1/KCC2比值升高( P<0.05)，D组上述指标差异无统计学意义( P>0.05)；与S组比较，SD组新异臂停留时间百分比和海马CA1区神经元计数升高，海马cleaved casepase-3和NKCC1表达下调，KCC2表达上调，NKCC1/KCC2比值降低( P<0.05)。 结论:右美托咪定减轻七氟烷诱发幼鼠中枢神经毒性的机制可能与维持NKCC1/KCC2表达相对稳定有关。

目的:探讨阿尔茨海默病(AD)病程中不同海马亚区结构和功能连接的变化。方法:选择中国认知下降纵向研究队列(SILCODE)中117例受试者，采用神经心理学测试评估受试者的认知功能，通过PET-MRI检测分析受试者脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)含量，将受试者分为Aβ阴性的认知功能正常组(68例)、Aβ阳性的认知功能正常组(29例)、Aβ阳性的认知功能障碍组(20例)，比较3组受试者神经心理学特征以及海马各亚区体积、结构和功能连接的差异。结果:与Aβ阳性的认知功能正常组、Aβ阴性的认知功能正常组比较，Aβ阳性的认知功能障碍组受试者的简明精神状态检查量表(MMSE)评分、蒙特利尔认知评价量表-基础版(MoCA-B)评分、听觉词语学习测验(AVLT)-短期延迟回忆(SR)评分、AVLT-长期延迟回忆(LR)评分、动物词语流畅性测试(AFT)评分、波士顿命名测试(BNT)评分均降低，形状连线测试B(STT-B)评分增高，差异均有统计学意义( P<0.05)。与Aβ阳性的认知功能正常组、Aβ阴性的认知功能正常组比较，Aβ阳性的认知功能障碍组受试者的左侧和右侧海马CA1、CA2、CA3、齿状回、内嗅皮质及下托区体积均降低，差异均有统计学意义( P<0.05)。与Aβ阴性的认知功能正常组比较，Aβ阳性的认知功能正常组受试者海马各亚区的结构连接有升高和降低变化，而功能连接几乎均呈现升高趋势。与Aβ阴性的认知功能正常组比较，Aβ阳性的认知功能障碍组受试者海马各亚区的结构连接几乎均呈现升高趋势，而功能连接几乎均降低。 结论:在AD的不同病程阶段，海马各亚区的体积变化、结构和功能连接的变化模式是不同的。

目的:探讨右美托咪定预防七氟烷对新生小鼠脑神经毒性的机制与Tau蛋白磷酸化的关系。方法:SPF级健康C57BL/6野生型新生小鼠72只，6日龄，采用随机数字表法分为4组( n＝18)：正常对照组(C组)、右美托咪定对照组(D组)、七氟烷脑神经毒性组(S组)和右美托咪定预防组(SD组)。在出生后第6、9和12天分别吸入2.1%~3.3%七氟烷麻醉2 h，SD组麻醉前30 min腹腔注射右美托咪定10 μg/kg，结束后随机取6只小鼠海马组织，采用Western blot法测定Tau-PS202和Tau-PT205位点磷酸化Tau蛋白(AT8)和Tau46蛋白的表达；在出生后第29~30天行新物体识别实验(观察新物体辨别比)；在出生后第31~37天行Morris水迷宫实验(记录逃避潜伏期及穿越平台次数)，随后麻醉下取小鼠海马组织，采用Western blot法测定突触后致密物-95(PSD-95)表达。 结果:与C组相比，S组海马AT8表达上调，PSD-95表达下调，穿越平台次数减少，新物体辨别比降低( P<0.05)，Tau46蛋白表达与逃避潜伏期差异无统计学意义，D组和SD组上述指标差异无统计学意义( P>0.05)；与S组相比，SD组海马AT8表达下调，PSD-95表达上调，穿越平台次数增加，新物体辨别比升高( P<0.05)，Tau46蛋白表达和逃避潜伏期差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:右美托咪定预防七氟烷诱发新生小鼠脑神经毒性的机制与抑制Tau蛋白磷酸化有关。

目的:评价细胞外信号调节激酶(ERK1/2)/环磷腺苷反应元件结合蛋白(CREB)/脑源性神经营养因子(BDNF)信号通路在右美托咪定抑制丙泊酚致胎鼠离体海马神经元凋亡中的作用。方法:将孕16 d SD大鼠处死，取胎鼠海马神经元，体外培养原代海马神经元至第7天，采用随机数字表法分为9组( n＝12)：对照组(C组)、脂肪乳剂组(I组)、二甲基亚砜组(DMSO组)、右美托咪定组(D组)、丙泊酚组(P组)、丙泊酚+右美托咪定组(PD组)、PD98059+丙泊酚+右美托咪定组(PDP组)、MH89 +丙泊酚+右美托咪定组(HDP组)和KG501+丙泊酚+右美托咪定组(KDP组)。C组不做任何处理；I组加入20%脂肪乳剂，孵育30 min；DMSO组加入0.25%DMSO，孵育30 min；D组加入右美托咪定，终浓度10 μmol/L，孵育30 min；P组加入丙泊酚，终浓度100 μmol/L，孵育3 h；PD组加入右美托咪定，终浓度10 μmol/L，孵育30 min，再加入丙泊酚，终浓度100 μmol/L，继续孵育3 h；PDP组、HDP组和KDP组分别加入25 μmol PD98059(p-ERK1/2抑制剂)、10 μmol H89(p-CREB抑制剂)、25 μmol KG501(CREB抑制剂)孵育30 min，再加入右美托咪定，终浓度10 μmol/L，孵育30 min，最后加入丙泊酚，终浓度100 μmol/L，继续孵育3 h。透射电镜下观察细胞超微结构，采用流式细胞术检测神经元凋亡情况，qRT-PCR法检测ERK1/2、CREB和BDNF mRNA的表达，Western blot法检测p-ERK1/2、CREB、p-CREB、BDNF及cleaved-caspase-3的表达。 结果:与C组比较，P组、PD组、PDP组、HDP组和KDP组神经元凋亡率升高，p-ERK 1/2和p-CREB表达下调，cleaved-caspase-3表达上调，P组、PDP组、HDP组和KDP组BDNF表达下调( P<0.05)；与P组比较，PD组神经元凋亡率降低，p-ERK1/2、p-CREB和BDNF表达上调，cleaved-caspase-3表达下调( P<0.05)；与PD组比较，PDP组、HDP组和KDP组神经元凋亡率升高，p-ERK1/2、p-CREB和BDNF表达下调，cleaved-caspase-3表达上调( P<0.05)。 结论:ERK1/2/CREB/BDNF信号通路参与了右美托咪定抑制丙泊酚致胎鼠离体海马神经元凋亡的过程。

目的:评价水通道蛋白4(AQP4)在右美托咪定降低机械通气小鼠血脑屏障通透性中的作用及其与蛋白激酶C (PKC)的关系。方法:清洁级健康雄性C57BL6小鼠150只，体质量20～25 g，8～12周龄，采用随机数字表法分为5组( n＝30)：对照组(C组)、机械通气组(V组)、LY317615组(L组)、右美托咪定组(D组)和右美托咪定＋PMA组(DP组)。C组自主呼吸空气6 h；V组机械通气6 h；L组在机械通气前30 min时腹腔注射PKC抑制剂LY317615 10 μg/kg；D组和DP组机械通气前30 min时腹腔注射右美托咪定50 μg/kg；DP组机械通气前60 min时腹腔注射PKC激活剂PMA 15 μg/kg。机械通气后1 d时麻醉小鼠，处死取海马组织，光镜下观察CA1和CA3区组织病理学结果；取小鼠脑组织，测定脑组织含水量，检测脑组织伊文氏蓝(EB)含量；取小鼠脑组织，采用Western blot法检测PKC和AQP4的表达。机械通气后3 d，行新物体识别实验评估小鼠认知功能。 结果:与C组比较，V组和DP组机械通气后脑组织含水量和EB含量升高，脑组织PKC和AQP4表达上调，新物体探索百分比和辨别指数降低( P<0.05)，海马CA1区和CA3区组织病理学损伤加重；与V组比较，D组和L组机械通气后脑组织含水量和EB含量降低，脑组织PKC和AQP4表达下调，新物体探索百分比和辨别指数增高( P<0.05)，海马CA1区和CA3区组织病理学损伤减轻；与D组比较，DP组机械通气后脑组织含水量和EB含量升高，脑组织PKC和AQP4表达上调，新物体探索百分比和辨别指数降低( P<0.05)，海马CA1区和CA3区组织病理学损伤加重。 结论:AQP4参与了右美托咪定降低机械通气小鼠血脑屏障通透性的过程，其机制与抑制PKC激活有关。

目的:探讨右美托咪定预防小鼠异氟烷诱发认知障碍的机制。方法:2018年9月至2020年1月，将60只小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)采用随机数表法分为对照组、模型组和治疗组。模型组和治疗组大鼠采用异氟烷麻醉3 h后自主苏醒；治疗组麻醉开始前3 h给予小鼠腹腔注射右美托咪定50 μg/kg，对照组和模型组注射等体积生理盐水。麻醉24 h后，采用Morris水迷宫实验检测小鼠空间学习记忆能力；采用蛋白质印迹法(Western blot)分析3组小鼠海马组织GRP78、pERK、Eif2a和ATF4通路相关蛋白表达变化。采用原位缺口末端标记法(TUNEL)染色分析3组小鼠脑组织细胞凋亡水平。计量数据比较采用方差分析，组间比较采用LSD法。结果:与模型组小鼠逃避潜伏期、游泳距离和穿台次数[(21.43±2.99) s、(219.47±18.39) cm、(1.32±0.17)次]比较，治疗组小鼠避潜伏期和游泳距离[(11.43±2.11) s、(145.32±14.29) cm]明显下降，穿台次数[(3.98±1.21)次]明显增加，差异有统计学意义( t＝3.619、4.147、2.791， P<0.05)。与模型组小鼠海马组织GFP78、PERK和eIF2a表达水平(0.89±0.11、1.19±0.12、0.82±0.09)比较，治疗组小鼠海马组织GFP78、PERK和eIF2a表达水平(0.41±0.07、0.89±0.10、0.45±0.08)显著下调，差异有统计学意义( t＝2.954、1.849、2.073， P<0.05)。与模型组小鼠海马组织细胞凋亡比例[(14.33±2.19)%]比较，治疗组小鼠海马组织细胞凋亡比例[(5.08±1.28)%]显著下调，差异有统计学意义( t＝3.217， P<0.05)。 结论:右美托咪定通过PERK-eIF2α-ATF4信号通路抑制七氟烷麻醉后大鼠海马组织神经元的内质网应激和凋亡，改善七氟烷麻醉引起的认知障碍。

目的:研究右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）联合靶向温度管理（targeted temperature management, TTM）对创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）大鼠海马组织P2X 7受体及反义低氧诱导因子（antisense hypoxia inducible factor, aHIF）-1α表达的影响。 方法:大鼠适应性饲养1周后应用可控皮质撞击方式制作TBI模型。随机选取15只为对照组，剩余大鼠为造模组，造模成功后按随机数字表法将其分为5组（每组15只）：假手术组、TBI组、TBI+Dex组、TBI+TTM组和TBI+Dex+ TTM组。各组经相应处理后测试行为学，检测脑组织TNF-α、IL-1β及海马组织P2X 7受体、aHIF-1α的表达情况。 结果:各组大鼠均未死亡。与TBI组、TBI+Dex组、TBI+TTM组比较，TBI+Dex+TTM组第3~5天的逃避潜伏期、第6天探索时间缩短（ P< 0.05），脑组织TNF-α、IL-1β表达水平降低（ P<0.05），海马组织P2X 7受体表达水平降低、aHIF- 1α表达水平升高（ P<0.05）。 结论:Dex联合TTM可有效降低P2X 7受体浓度，下调TNF-α、IL- 1β炎症水平，提高aHIF- 1α表达水平，对TBI大鼠具有治疗作用。

目的:评价右美托咪定预先给药对七氟烷麻醉下发育期大鼠海马神经元自噬的影响。方法:清洁级健康SD大鼠36只，雌雄不限，7日龄，体重12~15 g。采用随机数字表法分为3组( n＝12)：对照组(C组)、七氟烷组(S组)和七氟烷+右美托咪定组(S+D组)。出生第7~9天S+D组每天腹腔注射右美托咪定25 μg/kg后行3%七氟烷暴露(吸入氧浓度29%，氧流量2 L/min，2 h/d)；S组腹腔注射等体积生理盐水后行七氟烷暴露；C组腹腔注射等体积生理盐水后行混合气体暴露。于大鼠出生20 d时开始Morris水迷宫训练，进行定位航行实验和空间探索实验。水迷宫实验结束后，麻醉大鼠处死后取海马，采用Western blot法检测自噬微管相关蛋白轻链3抗体(LC3)、BECN1和P62的表达。 结果:与C组相比，S组和S+D组逃避潜伏期延长，穿越原平台位置次数减少，海马LC3和BECN1表达上调，P62表达下调( P<0.05)；与S组相比，S+D组逃避潜伏期缩短，穿越原平台位置次数增加，海马LC3和BECN1表达下调，P62表达上调( P<0.05)。 结论:右美托咪定预先给药改善七氟烷致发育期大鼠认知功能障碍的机制与减少海马神经元过度自噬有关。