目的 探索如何从国内外海量的中西药不良反应报告中快速发现与精准识别药物安全风险,并进行科学有效地预测与防控.方法 以药物性肝损伤数据为例,针对上市后药品安全风险的发现、评价、确证和防控策略进行论述.结果 初步探索建立"不良反应监测大数据发现—多模型识别评析—病证毒理学验证"一体化应对策略和方法体系,并成功应用于药物性肝损伤的识别和评析.结论 该策略为药物安全性评价领域的持续发展和创新提供了新的视角,也为保障公众安全用药和促进中西药产业的健康发展提供了技术支撑.

目的 提出病证毒理学理论及方法体系,皆在促进病证毒理学在中药新药开发、中药临床安全性评价以及中药安全精准用药对策制定方面的科学、合理和高效运用,促进中医药事业健康可持续发展.方法 结合病证毒理学实践运用情况,全面定义病证毒理学的外延和内涵,并系统梳理基于病证毒理学的中药安全性研究新理论、新方法和新发现.结果 中药毒性主要分为固有毒性和特异质毒性2种类型,由于特异质毒性具有偶发性,易感性和难预测等特点,常规毒理学模式和方法难以评价,为此本团队传承创新中医"有故无殒"毒效思想,2016年首次提出病证毒理学理论和方法,皆在突破常规毒理学模式和方法局限性,科学厘清遗传、体质、疾病和证候等机体因素对中药安全性的影响规律和主次关系,解决中药特异质毒性评价难题.近年来,本团队在不断完善和优化病证毒理学理论和方法体系基础上,以临床真实世界和体内外病证易感模型为主要评价模式,开展了何首乌、补骨脂和淫羊藿等中药及及其相关制剂特异质毒性的易感人发现识别、成因机制解析及风险防控对策研究,破解了系列传统"无毒"中药安全性评价及风险防控难题.结论 病证毒理学不仅可以用于特异质毒性中药的易感人群识别、成因机制解析以及风险防控对策研究,还可以用于固有毒性中药的"病(证)-量-时-毒-效"关系以及安全治疗窗研究.病证毒理学创新发展了中药毒理学理论和方法,为中药安全精准用药提供了奠基性理论和技术支撑.

目的 总结特异质型药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)的评价研究进展,以期为IDILI评价和临床风险防控提供依据.方法 从动物模型、数理模型、细胞模型等多方面论述IDILI模型的研究进展.结果 与结论 目前关于IDILI机制研究取得了长足进展,并形成了线粒体损伤、免疫炎症、免疫稳态失衡、基因多态性等多种机制假说,并且针对部分假说建立了病证模型用于多种药物IDILI的评价研究.本课题组基于新发现"有毒"中药特异质肝损伤特点,提出了中药"病证毒理学"评价模式和方法,在此基础上证实了何首乌等中药的特异质肝损伤问题,并提出了中药特异质肝损伤免疫应激"三因致毒"机制假说,较好地阐释了中药IDILI发病特点和机制.

"有故无殒亦无殒"最早是《黄帝内经》针对妊娠积聚病人提出的一种治疗思想,因其具有辨证思维的特点,古代已被用于妊娠呕吐、腹痛等其他妇科疾病的治疗,后又被具体化为以毒攻毒法,广泛用于肿瘤的临床药物治疗,并在急性早幼粒细胞白血病治疗中取得突出成效.近年来又创新性地应用于中药毒性的评价,提出对中药毒性的研究不能离开机体状态而孤立地去研究,应考虑药和病证之间的关系,采用适当的病证模型进行毒理学评价,由此也彰显了传统中医思想的价值.

中药药理学是在中医药理论指导下,运用现代科学技术研究中药与机体(含病原体)相互作用及作用规律的学科,但中药药理学在发展过程中主要以现代医药学的理论、技术和方法作为指导,在一定程度上忽视了中医药理论,其在本质上并不符合中药作用的特点,尚未能建立全面系统的符合中医药特点的研究思路、策略、方法、技术等,进而无法全面揭示中医药防治疾病的科学内涵.为此,该文根据中医药现代发展的趋势,结合中药药理学的研究现状,提出病证结合药理学的概念,并对此概念相关的背景、内容、方法、意义等方面进行了阐述,旨在提高病证结合药理学研究的规范性,更好的指导临床合理安全用药,为中药药理学学科的科学发展提供新的借鉴,促进中药现代化事业的发展.

中医药在中华民族防病治病及繁衍生息进程中做出了卓越贡献,目前,中医药传承创新发展已经上升为国家战略.然而,近年来中药不良反应/事件频发,尤其针对新发现"有毒"中药的安全性问题,往往难以做出科学的回答并制定有效解决方案,面对国际舆论和社会公众质疑时,常陷入"被动应对"的窘迫局面.破解中药安全性难题亟需在中药毒性认知及安全风险防控方面实现突破.该文基于笔者团队既往在新发现"有毒"中药安全性评价及风险防控方面取得的原创性成果,提出并创新了中药毒性认知理论和方法,开辟了中药特异质毒性和间接毒性研究新领域,创建了病证结合的中药安全性评价模式和方法——病证毒理学,基于病证毒理学研究揭示了何首乌等中药致肝损伤的客观性及特异质属性,系统阐释了其诱发免疫特异质肝损伤的成因机制,提出并证实了中药免疫特异质肝损伤"三因致毒"机制假说;发现了多种中药诱发特异质或间接毒性的物质往往为非直接毒性物质,由此提出了"中药毒性相关物质"的概念;结合中药毒性现代科学认知提出基于成分效应靶标互作的中药配伍减毒策略和方法,为全面揭示"有毒"中药毒副反应科学内涵并建立科学有效的风险防控对策提供了基础.基于中药毒性认知的创新发展,将为科学评价与精准防控"有毒"中药安全风险提供重要的理论指导和方法学支撑.

细辛是我国的一味传统中药,已有2 000多年的用药历史,历代本草多有收录,具有解表散寒、祛风止痛、通窍、温肺化饮的功效,至今仍在临床上广泛用于治疗感冒、新型冠状病毒肺炎、哮喘、过敏性鼻炎、目痛、头痛、牙痛、口腔溃疡、湿疹等病证.现代药理研究显示细辛具有解热、抗炎、止痛、抗菌、抗病毒、止咳平喘、抗过敏等多种作用.细辛具有多种化学成分,其中挥发油,既与散寒解热、止痛抗炎、抗过敏等功效相关,也是其毒性成分.细辛中还含有木脂素类、黄酮类、酰胺类、生物碱、菲类等非挥发油类成分在调节免疫、抗炎止痛、强心扩血管等方面发挥重要作用.其中的菲类化合物主要为马兜铃酸类物质,如马兜铃酸Ⅳa和马兜铃内酰胺Ⅰ,马兜铃酸Ⅳa具有显著抗炎作用.细辛的毒性和黄樟醚和马兜铃酸类成分有关,还受制备方法、剂量、产地、采集时间、药用部位、煎煮时间等多种因素影响,临床应用时应综合考虑.笔者通过检索国内外相关文献,针对细辛的化学成分-药理作用-毒理作用相关性,马兜铃酸、黄樟醚等成分的安全性研究进行了综述,旨在探究细辛的化学成分、药理毒理作用,提供客观认识细辛安全性的新视角,为细辛的临床合理用药、产品风险防控、药品科学监管等提供参考.