阿尔茨海默病（AD）是老年期最常见的神经系统退行性疾病，目前临床对其发病机制认识仍较为局限、治疗药物研发滞后。β-淀粉样蛋白（Aβ）级联瀑布假说仍然是目前 AD 发病机制的主流学说，也是AD疾病修饰药物研发的重要理论基础。近年来，靶向Aβ的免疫治疗药物相继通过美国食品药品监督管理局批准上市或突破性疗法认定，为AD的疾病修饰治疗带来了曙光。文中评述了近年来靶向Aβ疾病修饰治疗临床试验的研究进展，分析总结了以往靶向Aβ疾病修饰治疗临床试验失败的原因。虽然目前靶向Aβ疾病修饰疗法不是十分成熟，但其俨然已成为极具前景的AD药物研发策略。

目的:系统汇总并比较分析中美加速审评通道发展与设置概况及2012—2021年中美上市抗肿瘤新药加速通道的使用情况。方法:基于中国和美国国家药品监督管理部门官网，查阅并整理中美两国新药加速审评通道发展历程和设置现状；针对2012—2021年在中美两国上市的抗肿瘤药物（中国87种，美国118种），查阅并汇总比较抗肿瘤新药加速通道的使用率和变化趋势，包括加速通道总体使用率和各加速通道使用率。采用χ 2检验进行组间比较。 结果:中美两国分别建立了5条加速通道，包括优先审评、附条件批准或加速批准和突破性治疗3条相同通道，中国特有的特别审批、特殊审批，美国特有的快速通道和实时肿瘤审评。与美国相比，中国的加速通道设置起步晚（美国1992年，中国2005年）。2012—2021年获批的抗肿瘤新药中，中美加速通道的总体使用率相近［分别为90.8%（109/118）和92.4%（79/87）， P=0.800］。中美两国都是优先审评通道使用率最高（分别为77.0%和82.2%， P=0.381）；相对而言，中国附条件批准（分别为31.0%和44.9%， P=0.041）和突破性治疗（分别为2.3%和50.0%， P＜0.001）使用率较低。中国有52.9%的抗肿瘤新药使用了特殊审批，美国40.7%的抗肿瘤新药使用了快速通道。中美优先审评的变化波动较小，年平均使用率接近（分别为84.8%和83.7%）；美国加速批准和突破性疗法使用率波动幅度较大，2019—2021年趋于稳定。 结论:中美两国均已建立了较为完善的加速审评体系，总体使用率在90%以上；中国加速审评起步较晚，虽然总体使用率与美国接近，但附条件批准和突破性治疗通道的使用率较低。灵活运用加速通道，获得监管认定使用替代终点、实现滚动审查和实时指导是加速中国新药研发的关键。

目的:了解美国突破性治疗认定(BTD)程序实施后上市药品的创新点,为我国BTD药品的研发以及审评工作提供可借鉴的依据.方法:收集截至2021 年美国FDA批准上市的BTD药品,对这些药品创新性的治疗模式、治疗机制和技术突破等方面的特点进行分类统计分析.结果:美国FDA获得1192 个BTD药品申请,审批上市242 个.上市药品中有42 个(17%)为填补临床治疗空白的新药,有99 个(41%)为扩大适应证或新适用人群的药品,有27 个(21%)为联合治疗的药品组合,有16 个(7%)为更具临床治疗优势的新药,有31 个(12.8%)为新作用机制药品,有12 个(5%)为新的剂型或工艺制备的药品.结论:突破性治疗药品临床治疗功效的实质性提高,体现在药品的创新性和治疗的进步性两方面.

aficamten是新一代心肌肌球蛋白抑制剂,通过减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量,抑制与肥厚型心肌病相关的心肌过度收缩.FDA和国家药品监督管理局已经分别授予aficamten用于治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病的突破性治疗药物认定.本文将对aficamten的基本信息、作用机制、临床前研究及临床研究等作一概述.

Ribociclib(商品名:Kisqali(R)是一类新型靶向小分子药物,可选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)的活性,阻断成视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化过程,减少乳腺癌细胞系增殖而发挥抗肿瘤作用.临床研究证实,与单用来曲唑治疗相比,ribociclib与来曲唑联合用药能延长患者无进展生存期.因此,该药获得FDA的突破性药物认定并于2017年3月13日批准上市.Ribociclib可与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌类治疗方案,用于绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性的晚期或转移性乳腺癌女性患者.本文对ribociclib的作用机制、药动学、临床评价、药物相互作用和安全性等进行归纳总结.

2017年12月下旬,拜耳公司和Loxo Oncology公司合作开发的口服选择性原肌球蛋白相关激酶(Tropomyo-sin-related kinase,Trk) 抑制剂 Laro-trectinib在美国递交新药上市申请,用于治疗携带NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤.之前Larotrectinib已被FDA授予孤儿药资格和突破性疗法认定.该事件是精准医学走向实践的重要一步,也是基于精准医学设计的创新性临床试验-篮子试验(Basket Trial)的又一伟大实践.靶向NTRK融合基因的小分子药物可能成为继PD-1单抗药物Keytruda(Pembrolizumab)之后的下一个"异癌同治"的典范.2017年5月单抗药物Keytruda被批准用于微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者的治疗,这是FDA批准的首款依照生物标志物而非肿瘤来源进行区分的疗法,具有里程碑式的意义.Larotrectinib的疗效数据早在2017年6月的ASCO会议就已公布:在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中,共招募了55例涉及13种不同肿瘤类型的NTRK融合患者,包括唾液腺癌(12人)、肉瘤癌(10人)、婴儿纤维肉瘤癌(7人)、肺癌(5人)、甲状腺癌(5人)、结直肠癌(4人)、黑色素瘤(4人)、胆管癌(2人)、胃肠道间质瘤(2人)、其他癌症(4人),其中46个可评估的患者整体反应率(ORR)达78%,有2位患者肿瘤完全消失,最长应答时间达23个月.Larotrectinib有望成为第一个通过"篮子试验"获批的小分子靶向药物.

3组分复方新药Vosevi(R)用于治疗泛基因型慢性丙型肝炎(CHC),由美国Gilead Sciences,Inc研制,内含3种抗丙型肝炎病毒(HCV)药:HCV NS5B蛋白酶和聚合酶抑制药索非布韦(sofosbuvir) 400 mg、NS5A蛋白酶抑制药维帕他韦(velpatasvir) 100 mg和NS3/4A蛋白酶抑制药伏西普韦(voxilaprevir) 100 mg.Vosevi(R)复方片用于治疗成人基因1～6型CHC,分别于2016年12月31日和2017年1月20日被美国食品药品监督管理局(FDA)授予优先评审,加速批准.并于2017年7月18日获得FDA突破性疗法的认定,批准上市.该文对Vosevi(R)复方片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.

治疗泛基因型慢性丙型肝炎(CHC)复方新药Mavyret(R)含两种抗丙型肝炎病毒(HCV)药:HCV NS3/4A蛋白酶抑制药格来普韦(glecaprevir,ABT-493)和HCV NS5A抑制药匹布他韦(pibrentasvir,ABT-450),由美国Enanta生物医药公司首先研制,授权给美国AbbVie制药公司研发,负责在全球上市和销售.AbbVie制药公司将glecaprevir和pibren-tasvir组合成固定剂量的复方片进行开发,于2016年9月30日用于治疗此前对直接抗病毒药(DAAs)无效的基因Ⅰ型CHC患者,获得美国食品药品管理局(FDA)突破性治疗认定;2017年1月9日取得治疗儿科CHC罕用药的资格,2017年3月14日AbbVie用于治疗基因1～6型CHC,在美国、加拿大和日本获得新药优先审评的待遇,分别于2017年8月3日,2017年8月17日和2017年9月27日先后在美国、加拿大和日本上市,商品名为Mavyret(R)和Maviret(R).该文对复方新药Mavyret(R)的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.

治疗转移性乳腺癌新药甲磺酸阿贝西尼(abemaciclib mesylate)是周期蛋白依赖激酶(CDK) 4/6抑制药,由美国礼来公司(Eli Lilly and company)研发,曾用名为Bemaciclib,用于治疗激素受体(HR)阳性(HR+)及人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HER2-),经内分泌治疗后乳腺癌已进展或转移的成人晚期患者.阿贝西尼于2015年10月9日获得美国食品药品管理局(FDA)突破性疗法的认定,给予在HR+/HER2-乳腺癌患者中优先评审资格,2017年9月28日批准上市,商品名为Verzenio@.该文对甲磺酸阿贝西尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.

囊性纤维化是遗传性外分泌腺疾病,其跨膜传导调节因子(CFTR)是细胞膜表面一种依赖氯离子磷酸化的通道蛋白. CFTR基因突变导致蛋白产物功能破坏或丧失,所介导的疾病危及人体多个系统,如呼吸系统的慢性梗阻性肺部病变,消化系统的胰腺外分泌功能不良致使胰腺炎发作和汗液电解质异常升高等.治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子介导疾病的复方新药Symdeko?由美国Vertex生物技术制药公司研制,含tezacaftor 100 mg和ivacaftor 150 mg的复方片剂及ivacafto 150 mg单一片剂的共包装. 2018年2月12日,美国食品药品管理局(FDA)授予该药突破性治疗药物地位的认定,同日批准上市.该药同时向欧洲药品管理局 ( EMA)提出新药上市申请( NDA),目前尚在审理中.该文对Symdeko?非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.