近10年来，乳腺癌内分泌治疗大型临床研究结果的相继发布以及指南的更新，改变了我们的临床实践。然而，实际应用中仍存在尚未解决的问题，为此我们结合乳腺癌学术进展和临床经验，就新辅助内分泌、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂辅助治疗、内分泌敏感和耐药的概念、复发转移一线治疗、CDK4/6抑制剂失败后和内脏危象的治疗选择等内分泌热点问题阐述自己的观点。

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂已成为激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的标准治疗。然而，对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，尤其是原发耐药或快速进展患者的后续治疗，目前仍缺乏标准推荐。CDK4/6抑制剂的再挑战，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的联合使用、新型抗体药物偶联物（ADC）以及新型内分泌治疗药物等，均是CDK4/6抑制剂进展后患者可选的治疗策略。此外，众多新型靶向药物和新的联合治疗策略也在不断探索。未来还应建立基于生物标志物指导下的精准治疗策略，以及不同治疗的最佳使用顺序。

乳腺癌作为一种异质性疾病，有不同的分子分型，最常见的分子亚型是激素受体阳性（HR +），内分泌治疗是最主要的治疗方法。HR +/人表皮生长因子受体2阴性（HER2 -）晚期乳腺癌（MBC）的主要治疗变化是新型靶向药物联合内分泌治疗。主要介绍了周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗及其与化疗之争、CDK4/6抑制剂联合新方向、CDK4/6抑制剂治疗进展后的多重治疗策略探索、组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合内分泌治疗、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路靶向药物联合内分泌治疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗gBRCA1/2突变乳腺癌、新型靶向药物、多靶点多组合治疗模式对HR +/HER2 - MBC内分泌临床治疗的研究进展进行综述，以期为HR +/HER2 - MBC患者提供新的靶向治疗手段。

目的:评价真实世界中哌柏西利治疗激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。方法:回顾性分析南京医科大学第一附属医院2018—2020年接受哌柏西利联合内分泌治疗的66例HR阳性复发转移性乳腺癌患者的临床资料。生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，构建预测哌柏西利治疗HR阳性乳腺癌疾病进展风险的列线图模型，使用一致性指数(C－index)和校准曲线进行内部验证评估模型的预测能力和符合度。结果:66例患者中，复发转移后未经内分泌治疗、一线内分泌治疗、二线及以上内分泌治疗的患者分别占33.3% (22例)、42.4% (28例)、24.2% (16例)；肝转移者占36.4% (24例)；内分泌敏感患者占16.7%(11例)，原发内分泌耐药患者占27.3%(18例)，继发性内分泌耐药患者占56.1%(37例)。全组患者客观有效率为14.3%(95% CI：6.7%~25.4%)，临床获益率为58.7%(95% CI：45.6%~71.0%)。非肝转移( P＝0.001)、内分泌治疗敏感/继发耐药( P＝0.004)、复发转移后未行化疗或仅行一线化疗( P＝0.004)、哌柏西利治疗前最近一次免疫组化时间<3个月( P＝0.025)与更好的预后有关，肝转移( P＝0.005)及内分泌原发耐药( P＝0.016)是哌柏西利治疗后患者中位无进展生存时间(PFS)的独立危险因素。患者的临床特征(是否肝转移、是否内分泌原发耐药、转移后化疗线数、内分泌治疗线数、转移部位数目、最近一次免疫组化的时间)构建的列线图模型预测患者6个月和12个月无进展生存概率的C－index分别为69.7%和72.1%。哌柏西利相关的主要不良反应为血液学不良反应。 结论:哌柏西利联合内分泌治疗HR阳性复发转移性乳腺癌疗效确切，安全性良好；肝转移和内分泌原发耐药的患者疗效欠佳，且是哌柏西利治疗后疾病进展的独立危险因素；预测哌柏西利治疗HR阳性乳腺癌疾病进展风险的列线图模型可用于辅助临床决策。

三阴性乳腺癌是一种高度异质性疾病，分子分型可以提高诊断的精确性而有助于靶向治疗。本小组先前的研究根据潜在的治疗靶点，将三阴性乳腺癌分为了4种亚型。本次进行的FUTURE试验(临床试验注册号：NCT03805399)是一项基于疾病分型和基因组标志物的Ⅰb/Ⅱ期临床"雨伞试验"，用于评估治疗靶点的有效性。本研究纳入了患有难治性转移性三阴性乳腺癌的患者，根据肿瘤亚型和基因组标志物进行分层，并纳入以下7组，A组：吡咯替尼+卡培他滨，B组：雄激素受体抑制剂+CDK4/6抑制剂，C组：PD-1单抗+白蛋白紫杉醇，D组：包含PARP抑制剂的疗法，E和F组：含抗血管内皮生长因子受体(VEGFR)的疗法，G组：mTOR抑制剂+白蛋白紫杉醇。本研究的主要终点是客观缓解率。入组了69例曾接受过1~8(中位数为3)种治疗策略的难治性转移性三阴性乳腺癌患者。69例意向性治疗(ITT)患者中有20例(29.0%，95% CI为18.7%~41.2%)达到客观缓解。结果表明，免疫治疗组(C组)的ITT患者客观缓解率最高(52.6%，95% CI为28.9%~75.6%)。E组的ITT患者具有较好的客观缓解率(26.1%，95% CI为10.2%~48.4%)，但有更多高级别(≥3级)的不良事件发生。本研究为三阴性乳腺癌治疗提供了新概念，证明了以分型为基础的靶向治疗可以给难治性转移性三阴性乳腺癌患者带来临床获益。

内分泌治疗是激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者的主要治疗方法之一。截至2023年6月1日，国家药品监督管理局已批准56个用于HR+/人表皮生长因子受体2阴性(HER－2－)乳腺癌患者的内分泌治疗相关药物(含通过一致性评价的仿制药)，按照其作用机制可分为选择性雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体下调剂、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释放激素类似物、孕激素类44个内分泌药物以及CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂12个内分泌治疗联合使用的靶向药物。内分泌药物不同的作用机制和药学特性以及长期用药等因素能直接影响患者的用药依从性和用药安全，为规范乳腺癌内分泌治疗药物的药学服务，促进临床合理用药，中国药师协会肿瘤专科药师分会联合全国多学科专家，基于临床循证证据、药事管理相关法规和药学服务实践，采用推荐意见分级的评估、制定及评价证据分级法、德尔菲法和专家访谈，制定了乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南(2023版)。指南主要聚焦于HR+/HER－2－乳腺癌患者的内分泌治疗，由于篇幅所限指南中未纳入HER－2阳性靶向药物。指南涵盖内分泌治疗全程化药学服务的6个维度、22个关键问题，为药师进行药学服务提供科学依据。

目的:分析葡萄糖调节蛋白78（glucose regulatory protein 78，GRP78）对肝癌预后及肿瘤细胞增殖的影响。方法:采用实验研究方法和回顾性队列研究方法。采用肝癌组织芯片，体外培养Huh7、Hep3B肝癌细胞和LO2正常肝细胞，结合免疫组织化学染色、细胞转染、实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）、Western blot检测、细胞增殖实验、细胞克隆形成实验及高通量转录组学检测分析肝癌细胞GRP78表达情况。Hep3B、Huh7细胞转染GRP78基因特异性shRNA慢病毒设为GRP78-shRNA组，转染阴性对照shRNA慢病毒设为对照-shRNA组。观察指标：（1）肝癌组织和癌旁组织GRP78表达及其与临床病理特征的关系。（2）肝癌病人预后及影响因素分析。（3）抑制GRP78表达对肝癌细胞增殖的影响。（4）抑制GRP78表达对肝癌细胞p53、p21、CDK2、CDK4、CDK6基因和蛋白表达的影响。（5）HA15对肝癌细胞增殖和p53、p21、CDK2、CDK4、CDK6基因和蛋白表达的影响。正态分布的计量资料以 x±s表示，组间比较采用 t检验或方差分析。重复测量数据采用重复测量方差分析。计数资料以绝对数表示，组间比较采用 χ2检验。单因素和多因素分析采用COX比例风险回归模型。采用Kaplan-Meier法计算生存时间并绘制生存曲线，采用Log-rank检验进行生存分析。 结果:（1）肝癌组织和癌旁组织GRP78表达及其与临床病理特征的关系：肝癌组织芯片免疫组织化学染色结果显示，GRP78在90例肝癌组织中低表达53例，高表达37例，GRP78在90例癌旁组织中低表达84例，高表达6例，肝癌组织与癌旁组织比较，差异有统计学意义（ P<0.05）。（2）肝癌病人预后及影响因素分析：90例病人均获得随访，随访时间为5～56个月，中位随访时间为49个月。53例GRP78低表达肝癌病人中位总体生存时间和中位疾病无进展生存时间分别为56个月和53个月，37例GRP78高表达肝癌病人上述指标分别为32个月和19个月，两者比较，差异均有统计学意义（ χ2=17.482，12.097， P<0.05）。单因素分析结果显示：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肿瘤病理学分级、GRP78表达是影响肝癌病人3年总体生存率和疾病无进展生存率的相关因素（风险比=2.168，2.161，3.784和2.254，0.893，3.493，95%可信区间为1.061~4.432，1.069~4.368，1.793~7.989和1.096~4.636，0.438~1.818，1.631~7.252， P<0.05）。多因素分析结果显示：ALT>40 U/L、肿瘤病理学分级为Ⅲ~Ⅳ级、GRP78高表达是影响肝癌病人3年总体生存率和疾病无进展生存率的独立危险因素（风险比=2.317，2.039，3.740和2.194，2.177，2.927，95%可信区间为1.150~4.671，1.201~3.462，2.116~6.612和1.408~4.593，1.093~4.336，1.492~5.742， P<0.05）。（3）抑制GRP78表达对肝癌细胞增殖的影响：①qRT-PCR检测结果显示，GRP78 mRNA在Huh7、Hep3B、LO2细胞中的相对表达量分别为3.06±0.33、4.42±0.60、1.00±0.02，Huh7、Hep3B细胞分别与LO2细胞比较，差异均有统计学意义（ t=6.19，5.42， P<0.05）。②Western blot检测结果显示：GRP78蛋白在Huh7、Hep3B、LO2细胞中的相对表达量分别为1.65±0.01、1.77±0.01、0.99±0.02，Huh7、Hep3B细胞分别与LO2细胞比较，差异均有统计学意义（ t=75.09，108.10， P<0.05）。③细胞增殖实验检测结果显示：Huh7细胞GRP78-shRNA组和对照-shRNA组24、48、72、96 h细胞增殖率分别为111.51%±0.35%、144.85%±0.68%、188.71%±3.62%、282.51%±5.25%和190.08%±0.58%、285.76%±2.69%、459.51%±4.29%、597.88%±12.25%，两组比较，差异有统计学意义（ F组间=1 360.000， F时间=668.500， F交互=197.600， P<0.05）。Hep3B细胞GRP78-shRNA组和对照-shRNA组上述指标分别为124.47%±0.25%、153.25%±1.25%、195.45%±3.19%、282.51%±10.76%和179.69%±0.33%、322.67%±2.46%、486.27%±5.82%、622.35%±12.58%，两组比较，差异有统计学意义（ F组间=1 222.000， F时间=706.200， F交互=179.600， P<0.05）。④细胞克隆形成实验结果显示：Huh7细胞GRP78-shRNA组和对照-shRNA组细胞数分别为（125±3）个和（435±17）个，两组比较，差异有统计学意义（ t=17.86， P<0.05）；Hep3B细胞GRP78-shRNA组和对照-shRNA组上述指标分别为（138±3）个和（388±7）个，两组比较，差异有统计学意义（ t=32.29， P<0.05）。（4）抑制GRP78表达对肝癌细胞p53、p21、CDK2、CDK4、CDK6基因和蛋白表达的影响：高通量转录组学检测结果显示，Huh7细胞GRP78-shRNA组相对于对照-shRNA组的p53、p21、CDK2、CDK4、CDK6表达率分别为19%、334%、398%、41%、49%。①qRT-PCR检测结果显示：Huh7细胞GRP78-shRNA组和对照-shRNA组中，GRP78、p53、p21、CDK2、CDK4、CDK6 mRNA的相对表达量分别为0.17±0.03，4.05±0.71，3.73±0.47，0.49±0.09，0.48±0.06，0.36±0.07和1.00±0.05，1.03±0.17，1.00±0.07，1.01±0.09，1.02±0.14，1.00±0.03，两组比较，差异均有统计学意义（ t=14.62，4.17，5.72，4.26，3.49，8.82， P<0.05）。Hep3B细胞GRP78-shRNA组和对照-shRNA组上述指标分别为0.11±0.01，4.28±0.43，4.19±0.22，0.44±0.01，0.25±0.03，0.68±0.04和1.01±0.09，1.02±0.15，1.00±0.06，1.01±0.09，1.01±0.08，1.15±0.02，两组比较，差异均有统计学意义（ t=10.19，7.14，13.79，6.37，9.42，9.61， P<0.05）。②Western Blot检测结果显示：Huh7细胞GRP78-shRNA组和对照-shRNA组中，GRP78、p53、p21、CDK2、CDK4、CDK6蛋白的相对表达量分别为0.45±0.01，1.98±0.05，2.31±0.12，0.75±0.03，0.69±0.04，0.82±0.03和1.01±0.05，1.03±0.01，1.00±0.02，1.00±0.01，1.01±0.02，1.00±0.03，两组比较，差异均有统计学意义（ t=11.07，14.56，11.30，11.29，10.55，11.37， P<0.05）。Hep3B细胞GRP78-shRNA组和对照-shRNA组上述指标分别为0.61±0.03，1.98±0.16，2.55±0.12，0.85±0.03，0.78±0.01，0.54±0.02和1.00±0.03，1.05±0.02，1.05±0.01，1.05±0.02，1.00±0.02，1.00±0.02，两组比较，差异均有统计学意义（ t=10.97，13.40，12.35，11.06，12.45，13.78， P<0.05）。（5）HA15 对肝癌细胞增殖和p53、p21、CDK2、CDK4、CDK6基因和蛋白表达的影响：HA15半抑制浓度（IC50）实验结果显示，Huh7、Hep3B细胞48 h IC50分别为9.98 μmol/L、13.70 μmol/L。①分别以9.98 μmol/L和13.70 μmol/L HA15作用Huh7、Hep3B细胞，细胞增殖实验检测结果显示：HA15-Huh7细胞和正常Huh7细胞24、48、72、96 h细胞增殖率分别为112.81%±0.27%、154.71%±1.45%、237.66%±16.77%、294.40%±14.92%和133.67%±0.49%、352.93%±2.31%、557.17%±4.89%、662.60%±13.31%，两者比较，差异有统计学意义（ F组间=766.800， F时间=518.200， F交互=133.300， P<0.05）；HA15-Hep3B细胞和正常Hep3B细胞上述指标分别为121.27%±2.32%、203.85%±3.18%、240.80%±3.02%、286.50%±7.10%和239.14%±1.02%、362.00%±5.44%、539.37%±10.80%、694.79%±17.13%，两者比较，差异有统计学意义（ F组间=594.300， F时间=317.900， F交互=78.600， P<0.05）。②qRT-PCR检测结果显示：HA15-Huh7细胞和正常Huh7细胞中，GRP78、p53、p21、CDK2、CDK4、CDK6 mRNA的相对表达量分别为0.27±0.05，3.64±0.28，4.13±0.41，0.51±0.07，0.39±0.03，0.17±0.02和1.02±0.14，1.00±0.03，1.00±0.05，1.01±0.08，1.01±0.09，1.03±0.17，两者比较，差异均有统计学意义（ t=5.00，9.25，7.63，4.73，6.82，5.01， P<0.05）；HA15-Hep3B细胞和正常Hep3B细胞上述指标分别为0.28±0.03，3.49±0.78，4.31±0.53，0.38±0.05，0.36±0.04，0.24±0.03和1.01±0.11，1.03±0.18，1.01±0.08，1.00±0.06，1.02±0.15，1.00±0.06，两者比较，差异均有统计学意义（ t=6.26，3.08，6.21，7.97，4.26，11.08， P<0.05）。③Western blot检测结果显示：HA15-Huh7细胞和正常Huh7细胞中，GRP78、p53、p21、CDK2、CDK4、CDK6蛋白的相对表达量分别为0.52±0.05，1.94±0.08，1.58±0.02，0.89±0.00，0.86±0.02，0.74±0.01和1.02±0.03，1.00±0.03，1.02±0.02，1.04±0.03，1.00±0.01，1.01±0.02，两者比较，差异均有统计学意义（ t=11.54，10.28，11.03，12.81，13.67，10.09， P<0.05）。HA15-Hep3B细胞和正常Hep3B细胞上述指标分别为0.57±0.02，1.67±0.04，1.41±0.04，0.82±0.03，0.70±0.02，0.74±0.01和1.03±0.01，0.98±0.03，1.00±0.03，1.03±0.03，1.01±0.01，1.04±0.01，两者比较，差异均有统计学意义（ t=10.81，11.54，12.26，13.62，14.23，10.17， P<0.05）。 结论:GRP78高表达是影响肝癌病人3年总体生存率和疾病无进展生存率的独立危险因素，抑制GRP78表达可抑制肝癌细胞增殖活性及影响p53、p21、CDK2、CDK4、CDK6基因和蛋白表达。

乳腺癌是一种严重危害女性健康的恶性肿瘤。随着对乳腺癌发病机制认识的不断深入和分子生物学技术的发展，乳腺癌的治疗进入了分子靶向治疗的新时代，并不断取得新进展。目前，针对乳腺癌的分子靶向药物不断出现，主要包括针对雌、孕激素受体的内分泌治疗药物，针对表皮生长因子受体2的药物，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路抑制剂、抗血管生成药物，针对BRCA1/2突变的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂等。由于某些信号通路异常可发生于不同分子分型乳腺癌中，因此同一类分子靶向药物在不同分子分型乳腺癌中存在交叉使用。

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗手段，贯穿于早期和复发转移乳腺癌治疗的全过程。新型内分泌药物和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂等靶向药物的研发，改善了激素受体阳性乳腺癌患者的预后，改变了治疗格局。然而，临床研究数据的更新，提供更多治疗选择的同时，也产生了新的临床问题。我们结合国内外临床研究数据和实践经验，经讨论后达成本共识，旨在规范内分泌治疗在激素受体阳性乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗和复发转移解救治疗中的应用。

乳腺癌的发病率和死亡率居全球女性恶性肿瘤之首。目前新的靶向药物在乳腺癌治疗中取得较大进展。作为抗肿瘤靶点之一的周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂对乳腺癌的治疗表现出很好的临床活性，但耐药性问题限制药物疗效。我们就目前影响CDK4/6抑制剂疗效及耐药的分子机制进展作一综述，探究克服其耐药性产生的办法，为后续的机制研究提供基础。