目的:探讨脂肪酸合成酶（ FASN）mRNA的N6-甲基腺苷（m 6A）异常修饰与2型糖尿病（T2DM）之间是否存在关联。 方法:选择2021年12月至2022年12月期间在首都医科大学宣武医院神经介入科行颈动脉内膜剥脱术的40例T2DM患者及50例健康对照作为研究对象。应用实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和RNA甲基化免疫沉淀定量聚合酶链反应（MeRIP-qPCR）技术检测研究对象脂肪组织中 FASN mRNA表达水平和 FASN mRNA的m 6A修饰水平。随后在首都医科大学宣武医院健康管理中心2018至2023年“功能社区队列”中应用巢式病例对照研究设计，以2018年为基线，以5年后的新发T2DM者为新发T2DM组（87例），按1∶1个体匹配方法匹配健康对照者作为对照组，在外周血中对结果进行验证。采用 t检验比较不同组别间 FASN mRNA表达水平和 FASN mRNA的m 6A修饰水平的差异，并采用Spearman相关分析法分析两者的相关性。使用多因素二元logistic回归模型评估 FASN mRNA的m 6A修饰水平与T2DM的关联强度。构建受试者工作特征（ROC）曲线，评价 FASN mRNA的m 6A修饰水平预测T2DM的能力。 结果:无论在脂肪组织还是外周血中，与对照组比较，T2DM组患者的 FASN mRNA均高表达（脂肪组织分别为1.30±0.38和0.70±0.30， P<0.001；外周血分别为1.25±0.76和1.02±0.45， P<0.01），而 FASN mRNA的m 6A修饰水平较低（脂肪组织分别为0.53±0.24和0.84±0.53， P<0.001；外周血分别为0.67±0.55和1.54±0.87， P<0.001），且两者呈负相关（脂肪组织 r=-0.360， P<0.001；外周血 r=-0.192， P<0.05）。基线外周血 FASN mRNA的低m 6A修饰水平是T2DM发病的危险因素（OR=5.71，95%CI 1.73~18.85）。ROC曲线结果显示， FASN mRNA的m 6A修饰水平对T2DM的预测效果较好（曲线下面积0.817，95%CI 0.753~0.888）。 结论:FASN mRNA的m 6A异常修饰与T2DM存在关联，且 FASN mRNA的m 6A修饰水平对T2DM有较好的预测价值。

碘是人体必需的微量元素，胃肠道摄入是人体获取碘的主要途径。肠道包含的万亿数量级的微生物对于人体物质能量代谢及基因信息调控有着十分重要的影响。肠道微生物或其代谢产物可通过循环系统作用于甲状腺(即"肠-甲状腺轴")，对甲状腺的碘代谢进行潜在调控。该文综述了肠道微生物对肠内碘摄取的影响及其对甲状腺细胞表面钠/碘同向转运体(NIS)表达及活性的调控，探讨了肠道微生物参与甲状腺碘代谢的潜在调控机制。肠道微生物影响甲状腺碘代谢的直接因素包括脂多糖、短链脂肪酸、微生物肽段或蛋白质等，通过影响核因子kappa B通路、参与组蛋白乙酰化修饰或抗原抗体反应等方式影响甲状腺NIS的表达或活性；间接因素包括肠道微生物改变细胞内环境，从而通过调控甲状腺特异转录因子的水平及调节促甲状腺激素及其受体介导的信号通路等方式影响甲状腺细胞内外碘离子的转运。

胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)具有抑制胰高血糖素升高、抑制胃酸分泌、减缓胃肠道蠕动等作用,但分子的血浆半衰期仅有几分钟到几小时,为达到治疗效果需频繁、高剂量给药,增加了不良反应发生的风险.因此,长效化是GLP-1 类药物的重要研究方向.在现有的长效化策略中,脂肪酸链修饰具有修饰位点明确、修饰产物异质性低、生物学活性损失小和毒副作用小等优点,在长效GLP-1 药物中广泛应用.本文将结合在实际审评中积累的对脂肪酸修饰的GLP-1 类药物的审评经验,从生产用原材料、生产工艺、质量控制、稳定性研究等方面,提出对脂肪酸链修饰的重组GLP-1 类药物的药学审评考虑,以期为脂肪酸链修饰的GLP-1 及其他脂肪酸链修饰类多肽药物的研究和审评提供参考.

目的 使用超高效液相色谱-四极杆串联飞行时间质谱法(UPLC-Q-TOF MS)对脂肪酸修饰型胰高血糖素-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽和司美格鲁肽一级结构进行测定.方法 分别在完整分子和酶切肽段水平上检测,采用ACQUITY UPLC peptide BEH C18(2.1 mm×100 mm,30 nm,1.7 μm)色谱柱,流动相 A 为 0.1%甲酸-水溶液,流动相 B 为 0.1%甲酸-乙腈溶液,梯度洗脱,流速0.3 ml/min;采用正离子 ESI+ 离子源和 MSE 采集模式进行数据采集.结果 分别从完整分子和肽段水平准确测定了两种脂肪酸修饰型 GLP-1 类似物一级完整序列结构信息,并对修饰侧链位点进行准确定位.肽段覆盖率为 100%,且专属性强、重复性好.结论 液质联用技术快速、灵敏、准确,可用于 GLP-1 类似物一级结构的表征分析.

目的 为了解决胸腺五肽(thymopentin,TP5)易被降解,半衰期短的缺点,设计并合成了具有普遍适用性的新型单分散小分子聚乙二醇修饰剂,并探索其定点修饰TP5主链N端和赖氨酸(Lys)侧链氨基的新方法及稳定性评价.方法 以六聚乙二醇单甲醚为起始原料经过两步反应得到修饰剂甲基六聚乙二醇脂肪酸.分别用于在固相合成中直接修饰到TP5的主链N端,和对TP5侧链Lys的定点修饰.对修饰肽进行了在兔血清中的稳定性测试,并对不同修饰位点和修饰剂中脂肪酸长度对修饰肽降解速度的影响进行了分析和讨论.结果 与未修饰的TP5相比,修饰肽在血清中的原型保留率均显著上升,稳定性大幅度提高.修饰主链N端的TP5的稳定性高于修饰Lys侧链的TP5,增加脂肪酸长度会使降解速度加快.结论 采用单分散小分子聚乙二醇修饰的方法可以提高胸腺五肽的稳定性,因此采用聚乙二醇修饰技术可能开发TP5的长效注射剂,以拓宽其临床应用.

采用汇聚合成方式,分别以6-溴-2,3-二羟基苯甲醛、5-硝基-2,3-萘二酚和二溴甲烷为起始原料,经二氧-去-二溴亲核取代反应、还原反应、席夫碱生成反应以及三丁基锡烷和AIBN诱导的自由基关环反应等反应合成2∶3,7∶8-双亚甲二氧基苯并[c]菲啶;以2∶3,7∶8-双亚甲二氧基苯并[c]菲啶为中间体,以NaBH4和不同的脂肪酸为烷基化试剂,合成5,6-二氢-2∶3,7∶8-双亚甲二氧基-N5-烷基苯并[c]菲啶;以DDQ为氧化剂,在碱性条件下将2∶3,7∶8-双亚甲二氧基-5,6-二氢-N5-烷基苯并[c]菲啶氧化芳构化,并经盐酸盐化反应,得到具有系列性特征的目标化合物2,3∶7,8-双亚甲二氧基-N5-烷基苯并[c]菲啶-5-阳离子季铵盐.与阳性对照药物以及天然血根碱对比,本文合成的系列烷基-去-血根碱-N5-甲基型血根碱类似物在体外显示出明显获得改善的肿瘤细胞株生长抑制活性;在对5种肿瘤细胞株进行的药理实验中,与血根碱比较,目标化合物的活性提高5倍;表明了对血根碱-N5-甲基进行长链烷基的替换修饰,可以通过增加脂溶性和空间位阻、提高5,6-位亚胺结构的稳定性而改善其肿瘤细胞株生长抑制活性.

目前佛波醇制备过程比较繁琐,本研究首先对制备工艺进行优化,使制备周期缩短至3天.然后以佛波醇、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、花生酸为原料,设计合成了18个新化合物,运用1H NMR,13C NMR,HR-MS对化合物进行结构表征,并测试了这些化合物对人正常胚肺成纤维细胞(MRC-5)的毒性.结果 显示13个化合物对正常细胞毒性较大(IC50＜38.12 μmol/L),5个化合物毒性较小(IC50＞100 μmol/L).佛波醇的12位羟基、13位羟基分别与长链饱和脂肪酸形成单酯时毒性较低,实验结果为佛波醇的结构修饰提供参考.

蛋白脂肪酰化修饰是蛋白翻译修饰的重要形式,在细胞信号转导、生长发育和代谢等过程中发挥着重要的作用.N-肉豆蔻酰化和S-酰化是脂肪酰化修饰的两种主要形式,长链的脂肪酸被共价结合到蛋白质上,使蛋白结构发生变化,从而影响细胞的一系列生理作用.近年来,相比于真菌和动物细胞中蛋白脂肪酰化修饰的功能研究而言,植物蛋白质脂酰化修饰及其生物学功能的研究相对较少,且两者并不完全相同,引起了研究人员的广泛关注.研究发现,植物蛋白质N-肉豆蔻酰化和S-酰化修饰过程中分别需要相对应的豆蔻酰基转移酶和S-酰基转移酶来催化,通过对两种转移酶缺失的突变体的研究发现,这两种酰基转移酶的活性与植物种子萌发、花期长短及表型正常化有关;N-肉豆蔻酰化和S-酰化蛋白通过疏水性的酰基键插入膜上相应的位置,进行膜锚定;参与调控植物生长、信号转导及免疫应答等过程.综述了近年来N-肉豆蔻酰化和S-酰化在植物细胞生物学功能中的研究进展,并对植物G蛋白偶联受体(GPCRs)脂质修饰在感知细菌信号分子N-酰基高丝氨酸内脂(AHLs)过程中的作用进行了讨论,旨在为采用遗传干预技术提高农作物生产、优质及抗逆提供理论指导.

白细胞分化抗原36 (cluster of differentiation 36,CD36)是一种高度糖基化的单链跨膜蛋白,属B型清道夫受体.其功能较为广泛,不仅可以识别“异己”成分,诱发免疫应答,还参与多种生理、病理过程.CD36作为膜受体与其他膜蛋白和胞质蛋白组成不同的信号通路.CD36是TRL4的辅助受体,可识别病原体相关分子模式,级联NF-κB信号通路,在天然免疫过程发挥作用;作为修饰脂蛋白受体,级联MAPK通路,诱发无菌性炎症及脂代谢紊乱,并参与动脉粥样硬化病变;作为外源长链脂肪酸受体,通过AMPK/mTOR信号通路在能量代谢及脂质蓄积过程中发挥调控作用.该文综述了CD36的分子特征及其偶联相关信号通路在天然免疫和脂代谢等方面的作用与机制,展示CD36的多功能特点,为相关生物医学研究提供依据.

脂酰化是重要的蛋白质翻译后修饰之一.Wnt蛋白是重要的O-脂酰化修饰底物,几乎涉及胚胎发育的各个方面,并控制许多成年组织的自我更新.O-脂酰化修饰影响Wnt的成熟、分泌和活性,该修饰相关基因的突变可导致多种疾病的发生.该文将围绕着Wnt的O-脂酰化,系统地阐述该类修饰的动态调节、对蛋白质功能的影响及其与疾病之间的关系.