本文报道一例罕见的Gitelman综合征合并范科尼综合征的病例。本例患者因低钾血症就诊我院，患者自幼身材矮小，存在多种电解质紊乱，包括低钾血症、低钠血症、低磷血症、低镁血症，血气分析示轻度代谢性酸中毒，检查示存在尿液酸化障碍、肾性失钾、肾性失磷、尿氨基酸阳性、血尿酸降低，符合范科尼综合征诊断。低钾血症病因似乎可诊断为范科尼综合征，但患者2年前外院血气分析示轻度代谢性碱中毒，最后SLC12A3基因检测显示存在致病性突变，确诊为Gitelman综合征，其范科尼综合征考虑为长期严重低钾血症所致低钾性肾病的表现。

目前，采取异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，是临床上大多数遗传性血液系统疾病和原发性免疫缺陷病的根治手段。但是由于缺少人类白细胞抗原(HLA)相合供体，以及移植后可能发生移植物抗宿主病(GVHD)，使该方法始终难以在临床推广、应用。近年来，基因编辑和干细胞生物学技术发展迅速，利用患者自体造血干/祖细胞(HS/PC)进行基因治疗的方法日渐兴起，成为遗传性血液系统疾病基因治疗领域的的研究热点。一方面，基因治疗从根源上避免了免疫排斥的难题；另一方面，成簇规律间隔的短回文重复序列(CRISPR)-CRISPR相关蛋白(Cas)9系统的发现，使靶向基因治疗更具有可行性。CRISPR-Cas9系统能够对靶向基因进行定点剪切，达到修饰基因组DNA的目的。因此，笔者主要就基因编辑技术、遗传性血液系统疾病基因治疗的临床研究进展，以及基因治疗面临的挑战和发展方向进行阐述。

患者女，49岁，临床主要表现为骨痛和蛋白尿。因间歇性头晕、疲倦7年，症状加重并伴骨痛4个月余入院。患者在当地医院被诊断为贫血，并疑诊多发性骨髓瘤（MM）。实验室和影像学检查结果提示为获得性范科尼综合征（FS）伴有冒烟型多发性骨髓瘤（SMM），经肾活检、电子显微镜检查和反复入院检查证实为轻型近端肾小管病（LCPT）。LCPT常引起近端肾小管功能障碍，其特征是近端小管中结晶，多为kappa单克隆轻链的胞质内结晶状沉积。具有FS和LCPT特征的MM患者在临床上较少见，且难以准确诊断。希望通过此病例的分析，使临床医生关注LCPT等类型的有肾脏意义的单克隆球蛋白病（MGRS），以及与浆细胞病（如MM）的鉴别诊断。

原发性胆汁性胆管炎为一类自身免疫性疾病，部分患者可合并肾脏累及，其中肾小管酸中毒为常见累及形式，但较少同时出现范科尼综合征。该文报道1例因乏力、肾功能不全及胆管酶异常起病的66岁女性患者，表现为Ⅱ型肾小管酸中毒及完全性范科尼综合征，抗线粒体抗体强阳性，合并高IgM血症及Ⅲ型冷球蛋白血症。肾活检病理符合间质性肾炎改变，电镜下可见近曲小管上皮细胞线粒体形态异常。经足量激素治疗后肾功能部分改善，酸碱平衡及电解质紊乱恢复正常。

临床上诊断为肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎（tubulointerstitial nephritis and uveitis，TINU）综合征合并范科尼综合征（Fanconi syndrome）的病例较为罕见。该文报道1例47岁女性患者以低钾血症、低磷血症、低尿酸血症、肾脏损害为首发症状，随后出现葡萄膜炎的TINU综合征病例。血清学检测表明该患者同时符合范科尼综合征的诊断标准。肾组织病理证实为肾小管-间质损伤，表现为间质性肾炎伴急性肾小管损伤。眼科检查证实存在右眼虹膜炎。排除其他原发病，该患者诊断为合并范科尼综合征的TINU综合征。给予糖皮质激素治疗后，患者眼部症状、肾功能损害及电解质紊乱等显著改善。

1例63岁女性患者因慢性乙型肝炎长期口服阿德福韦酯(10 mg,1次/d).用药第7年患者出现右膝和左肩部疼痛,随后相继出现右侧髋部以及双侧肋骨、髋部、膝盖和足跟疼痛.用药第8年疼痛进展到下背部,右侧髋部痉挛性疼痛,行走无力,活动受限.实验室检查:血磷0.48 mmol/L,钙2.28 mmol/L,尿酸77μmol/L;尿糖(+),尿蛋白(++),尿隐血(+),尿 β2微球蛋白2.5 mg/L.骨密度测定提示骨量减少.骨盆X线检查示髋骨骨质疏松,右侧股骨颈骨折.诊断:阿德福韦酯致范科尼综合征合并股骨颈病理性骨折.停用阿德福韦酯,改用恩替卡韦0.5 mg口服、1次/d,并给予果糖二磷酸钠(10 g、1次/d)、5％碳酸氢钠注射液(125 ml、1次/d)静脉滴注,碳酸钙(1500 mg/d、1次/d)、阿法骨化醇胶囊(0.25μg、3次/d)口服.1周后行右侧股骨头置换术联合右侧股骨干钢板内固定术,术后继续上述治疗.停用阿德福韦酯后5周复查,血磷0.72 mmol/L,尿酸136μmol/L,尿蛋白(+),骨痛明显好转;停用阿德福韦酯后5个月复查,血磷0.87 mmol/L,尿酸215μmol/L,尿糖(-),尿蛋白(-);停用阿德福韦酯后9个月复查,血磷1.02 mmol/L,可以正常行走.

回顾性分析我院1例慢性乙型肝炎患者长期服用阿德福韦酯后引起的低磷性骨软化症病例资料;同时以“阿德福韦酯”及“骨软化症”为检索词搜索2005年以来万方数据库和中国生物医学文献库,共检索到资料完整的病例79例.80例中,男63例,女17例,平均发病年龄(52±11)岁.首诊病程平均17个月,发病时服用阿德福韦酯的时间平均62个月,乙肝病程平均11年.临床表现多为全身各个部位的进行性骨痛(80/80),实验室检查多为血磷下降(80/80),尿常规异常(55/56)包括尿磷升高,尿蛋白、尿隐血阳性,X线片、CT及MRI出现不同程度的骨密度降低、骨质疏松,严重患者出现骨折等(76/77).提示服用阿德福韦酯治疗期间应定期进行肾功能、电解质、骨密度的监测,其肾损害需引起临床医师的重视.

原发性范可尼综合征是一类罕见的遗传病,由于HNF4A等基因缺陷导致近端肾小管功能障碍,重吸收受阻引发营养物质丢失及电解质紊乱,从而以多饮、多尿、生长发育落后、佝偻病为主要表现.对于原发性范可尼综合征的临床与遗传学研究,国内仅有数例病例报道,尚少见遗传学确诊病例报道.本文患者经临床、生化、影像学及HNF4A基因分析,发现HNF4A基因存在c.187C＞T(p.R63W)的杂合突变,未在患者父母中检出,经临床及遗传学确诊为原发性范可尼综合征.给予患者左卡尼汀、辅酶Q10、纠酸、保肝、护肾、补充维生素D、改善线粒体功能等治疗并进行随访,患者临床症状有所好转.

慢性乙型肝炎(CHB)是一种危害人类健康的重大传染病,为患者家庭和全社会带来沉重的负担.核苷(酸)类似物(NAs)是当前CHB抗病毒治疗的主要药物,具有迅速抑制乙型肝炎病毒复制、口服方便等特点,但随着NAs的临床推广和患者用药时间的延长,其相关肾损害的报道逐渐增加,如不及时发现处理,有可能引起严重的临床后果.目前认为NAs肾损害病变主要累及近端肾小管,发生机制为线粒体能量代谢障碍,临床可见低磷血症、蛋白尿、血肌酐升高以及范科尼综合征,诊断需要结合患者病史及尿常规、血电解质、肾功能、肾脏早期损伤标志物进行综合分析,治疗措施则以调整抗病毒方案的病因治疗和补充钙磷的对症治疗为主.

范可尼综合征(Fanconi syndrome)是由近端肾小管功能受损导致的多种中小分子物质重吸收障碍.近端肾小管重吸收需要消耗大量ATP,近端肾小管能量代谢障碍,会直接影响相关物质转运.Fanconi综合征的常见病因除近端小管上皮细胞内吞功能障碍外,还有线粒体DNA修复或合成受损、线粒体蛋白的功能受损、合成ATP原料缺乏、直接抑制Na-K-ATP酶活性导致的能量代谢障碍.此外,糖酵解对能量代谢的影响日益受到重视,目前糖尿病肾病等多种疾病中已阐述了其重要作用.因此,进一步研究能量代谢,尤其是疾病状态下肾脏的能量代谢,可为治疗Fanconi综合征提供新的靶点.