报告并分析一个常染色体显性遗传骨硬化症2型家系的临床特征、影像表现和基因诊断.该家系中先证者及其父亲临床症状均表现为腰痛,X片呈典型骨硬化改变,基因检测结果显示患者及其父亲氯化物通道7(chloride channel 7,CLCN7)基因存在两处未报道过的新的杂合缺失变异,分别为c.2043_2073+5del及22～23号外显子区域0.373 kb的缺失(chr16:1497372-1497745).先证者母亲临床表型正常,未检测到CLCN7基因变异.突变符合常染色体显性遗传模式.本研究报告了CLCN7基因新变异导致的一个常染色体显性遗传性骨硬化症2型家系,扩展了CLCN7基因变异谱.

假性软骨发育不全（pseudoachondroplasia，PSACH）是一种以身材矮小和骨骼畸形为特征的遗传性疾病。目前，成人PSACH患者的代谢紊乱及其伴随疾病尚未受到充分关注。本文报告了一例合并1型糖尿病的成人PSACH患者的临床特征和基因突变类型，并对中国PSACH患者的基因突变位点的临床表现进行了分析和总结。旨在加深临床医生对PSACH的理解，提升其识别与诊断能力，同时关注成年患者的代谢性疾病伴随情况，以实现早期预防和治疗。

目的 探讨先天性肌张力低下新生儿的致病性基因突变特点、临床特征以及预后情况,为临床医生早期识别疾病及选择合理的干预措施提供参考.方法 回顾性分析安徽省儿童医院新生儿重症监护病房2019年6月至2022年6月收治的以肌张力低下为主要临床表现的新生儿的临床特征及基因检测结果.结果 研究共纳入32例患儿,均有肌张力低下表现,其中中枢性肌张力低下20例(62.5％),周围性肌张力低下12例(37.5％).经基因测序后共发现21种疾病,26种基因型,其中新发突变来源的基因型有 14 种(RIT1、KRAS、BRAF、PHOX2B、HNRNPK、RAI1、KMT2D、OTC、AHDC1、DMD、COL12A1、MT-ATP6、FLNC、RYR1).对所有患儿进行随访,死亡20例.结论 先天性肌张力低下病因复杂,基因测序可以提高早期诊断率,扩宽先天性肌张力低下的表型—基因型谱,替代部分侵入性检查,同时指导临床管理以及家庭的遗传咨询.

神经代谢障碍性疾病琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)缺乏症会导致严重的神经化学失衡和严重的神经表现.该病的病因是SSADH酶功能丧失,导致主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)代谢受损.尽管已知酶缺乏的身份,但SSADH缺乏症的潜在病理机制仍不清楚.为了揭示该病的新机制,我们在SSADH缺乏症的遗传小鼠模型(ALDH5A1基因敲除小鼠)中进行了脑蛋白表达、功能代谢和脂质组成的非靶向整合分析.我们的蛋白质组学分析显示存在明显的区域脆弱性,因为蛋白质改变主要在ALDH5A1基因敲除小鼠的海马体和大脑皮质中表现出来.这些区域显示出与氨基酸稳态、线粒体、胶质细胞功能和髓鞘形成相关的蛋白质异常表达.在急性分离的脑切片中进行稳定同位素示踪显示,葡萄糖的氧化代谢总体上得以维持,但ALDH5A1基因敲除小鼠大脑皮质的星形胶质细胞代谢活性有所下降.相比之下,在ALDH5A1基因敲除小鼠的大脑中观察到氧化性谷氨酰胺代谢能力增强,这可能是星形胶质细胞谷氨酰胺供应受损的神经元补偿.除了少突胶质细胞关键蛋白表达减少外,ALDH5A1基因敲除小鼠大脑中还发现富含髓鞘的神经鞘脂严重耗竭,表明髓鞘退化.综上所述,我们的研究表明星形胶质细胞和少突胶质细胞功能障碍与SSADH缺乏症病理密切相关,提示选择性靶向胶质细胞可能在该病的治疗中具有潜力.

Sifrim-Hitz-Weiss综合征（Sifrim-Hitz-Weiss syndrome，SIHIWES）是一种由CHD4基因突变所导致的遗传性疾病，为常染色体显性遗传，于2016年被Sifrim、Hitz和Weiss首次报道而命名。CHD4基因的突变可有错义、框内插入、缺失突变等。SIHIWES极其罕见，至今为止国际上报道数十例，国内仅报道2例。SIHIWES主要有体格及神经心理全面性发育迟缓、非重度智力障碍、颅内结构异常、先天性心脏病、骨骼畸形、听力障碍、眼视光学异常、性腺功能减退等表现。患儿可能存在非特异性的特殊面容，如前额宽、方型脸、眼距增宽、鼻梁低平、小耳畸形等。我们应用全基因组测序对1例先天发育落后的患儿进行了检测，其结果报告如下。

目的 使用孟德尔随机化方法,探索遗传预测的全身骨密度对椎间盘退变的年龄特异性影响,以及是否可能作为肥胖影响椎间盘退变的中介因素之一.方法 从芬兰数据库和骨质疏松联盟中获取了椎间盘退变以及5个年龄层全身骨密度的全基因组关联研究数据.此外,考虑了与肥胖等相关的9个变量.为确保研究的可靠性,本研究采用了严格的分析框架,包括双向、多变量和两步孟德尔随机化分析.结果 遗传预测的30岁以上个体全身骨密度与椎间盘退变发生具有提示性关联(0.010.05).结论 遗传预测的 46～60岁人群全身骨密度升高将增加椎间盘退变的发生风险,并且可能作为与无脂肪质量相关的肥胖影响椎间盘退变的中介因素之一.

亨廷顿舞蹈症(Huntington's disease,HD)是一类常染色体显性遗传的神经退行性疾病,患者主要症状为舞蹈状的不自主运动、精神行为异常和认知障碍,严重影响患者的生活,消耗大量社会医疗资源.为了更好地理解其病理机制并探索治疗方法,已有多种HD实验动物模型被成功构建.本文概述了从秀丽隐杆线虫、果蝇、斑马鱼到小鼠、大鼠和小型猪等多种动物模型的建立与应用情况,并对不同动物模型的特点和优势进行了分析.通过综述不同动物模型及其相关评价指标,本文强调了综合运用多种动物模型的重要性,以期深入理解疾病的机制并制定有效的治疗策略.

目的 分析 1 例胎儿生长受限、长骨短、头围偏小及双肾回声增强胎儿的遗传学病因,探讨NIPBL基因无义突变的临床意义.方法 收集胎儿及其父母的临床资料,通过羊水染色体核型分析、人类基因组拷贝数变异检测(CNV-seq)、全外显子组测序(WES)及Sanger测序验证NIPBL基因的变异位点.检索中国知网、万方数据、万方医学网、Pubmed等数据库,并进一步分析患儿的临床症状及基因突变位点.结果 测序结果提示胎儿NIPBL基因 21 号外显子存在c.4555A>T杂合变异,其父母未检测到相同的变异.上述变异在人类外显子数据库(ExAC)、参考人群千人基因组(1000G)和人群基因组突变频率数据库(gnomAD)等中均未见收录,综合判断为有害变异.结论 NIPBL基因c.4555A>T(p.Lys1519*)无义变异的检出为该家系的产前诊断及家庭生育提供了实验依据.

目的 分析四川省首例猴痘病例感染病毒全基因组特征,为猴痘防控工作提供基础资料.方法 采集病例咽拭子和疱疹液拭子提取核酸,用实时荧光聚合酶链式反应(PCR)进行初筛,确认阳性后用纳米孔测序进行全基因组测序.测序数据用Minimap2 v2.18-r1015、Medaka v1.8.0、Snpeff v4.3.1软件进行组装、核苷酸突变位点识别和功能注释,通过在线分析平台Nextclade(https://clades.nextstrain.org/)进行型别鉴定,以IQ-TREE v2.1.2软件构建全基因组进化树.结果 3种实时荧光PCR试剂盒检测咽拭子和疱疹液拭子均显示猴痘病毒核酸阳性,且疱疹液拭子每个反应管内荧光信号达到设阈值时所经历的循环数(Ct值)均低于咽拭子.全基因组测序分析显示,该病例感染的猴痘病毒(SC001)属于Ⅱb分支B.1.3基因型,与美国、日本、中国浙江省等地流行的毒株同源(核苷酸相似性99.98％～99.99％),其中与浙江省流行的毒株最为相近(核苷酸相似性99.99％).与参考基因组(NC_063383.1)相比,SC001株含有70个单核苷酸突变位点.结论 四川省首例猴痘病例感染的病毒与我国其他地区流行株的基因型一致,后续应持续关注病毒遗传进化情况,警惕新变异株出现.

成骨不全症(osteogenesis imperfecta,OI)是以骨脆性增加和反复骨折为特征的单基因遗传性骨病.现有药物治疗仅为对症治疗,疗效有限,难以有效改善患者的骨骼质量.干细胞治疗和基因治疗作为靶向OI致病机制的新型治疗策略,具有从病因上显著改善疾病预后的潜力.本文综述干细胞治疗和基因治疗OI的基础和临床研究进展,旨在探讨这些治疗策略的应用潜力以及临床转化中的挑战.